先天性甲状腺功能减低（甲减）症（CH）是新生儿常见先天性内分泌疾病，主要是由甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的严重智力与体格发育障碍^[1]。新生儿疾病筛查是目前国际通用的CH早期诊断方法，近年国内外新生儿疾病筛查的广泛开展，对CH 筛查影响因素的研究不断深入。CH 主要发生于宫内，母亲妊娠期合并症和胎儿发育与之密切相关，但相关文献并不多见^{[2, 3]}。本研究旨在通过病例对照研究探讨与新生儿CH相关的母亲和胎儿围产期危险因素。

1. 研究对象：选择2012 年1 月至2013 年12 月在福建省新生儿疾病筛查中心接受CH筛查的新生儿为研究对象，CH 诊断参照文献^[1]。其中确诊CH患儿125 例为病例组。按1 ∶ 3 配比的病例对照研究方法，每个CH患儿随机匹配3 个健康新生儿（与患儿同医院分娩、出生日期相差不超过15 d），对照组共375例。

2. 研究方法：通过查阅文献、咨询临床专业人员，制订个案调查表。新生儿出生后60 d 内对两组新生儿父母（主要为母亲）进行面对面问卷调查和查阅产科记录，填写调查表，问卷内容：母亲孕龄、孕次、产次、自发性流产史、孕期先兆流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和妊娠期甲状腺疾病和新生儿性别、出生体重、孕周、胎数、伴发畸形、胎儿窘迫和新生儿感染等。本研究经福建省妇幼保健院伦理委员会审核通过，并经研究对象知情同意。

3. 相关变量诊断标准和定义：胎儿窘迫诊断参照文献^[4]；妊娠期糖尿病的诊断参考《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》^[5]；新生儿出生缺陷诊断依据《中国妇幼卫生监测工作手册》^[6]；新生儿根据出生体重分为低出生体重儿（＜2.5 kg）、正常体重儿和巨大儿（≥4 kg）；新生儿根据胎龄分为早产儿（胎龄＜37 周）、足月儿和过期儿（胎龄≥42 周），各变量赋值见表 1。

表 1 各变量赋值

表选项

4. 统计学分析：使用EpiData 3.1 软件建立数据库，使用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，计数资料采用频数及率表示，单因素分析采用χ²检验，按α＝0.05 的水平将有统计学意义的变量引入二元条件logistic回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

1. 一般情况：CH 组125 例，女性69 例，男性56例；低出生体重儿15 例，巨大儿8 例；早产儿17 例，过期儿4 例。对照组375 例，女性167 例，男性208例；低出生体重儿6 例，巨大儿12 例；早产儿8 例，过期儿1例。

（1）单因素：病例组母亲妊娠期高血压疾病、糖尿病、合并甲状腺疾病和高龄产妇的发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在自然流产史、孕期先兆流产、孕次和产次与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。病例组新生儿在女性、早产儿、过期儿、低出生体重儿、巨大儿、双胎及多胎、胎儿窘迫、伴发其他出生缺陷和感染的发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表 2 10个项目地区研究对象的基本特征

表选项

（2）多因素：对单因素分析有统计学意义进行多因素条件logistic 回归分析显示，高龄产妇、妊娠期糖尿病、妊娠合并甲减或甲亢、早产儿、过期儿、低出生体重儿、巨大儿、双胎及多胎、伴发其他出生缺陷和胎儿窘迫为新生儿CH 的高危因素，见表 3。

表 3 10个项目地区研究对象的基本特征

表选项

近年来，随着CH 筛查广泛开展及检测方法的改进，新生儿CH发生率呈上升趋势^{[1, 7, 8]}。CH发生大多为散发性，易受围产期及环境等多因素影响。本研究旨在通过对围产期相关因素的分析寻找新生儿CH高危因素。本研究显示，母亲妊娠期糖尿病、妊娠合并甲减或甲亢、早产儿、过期儿、低出生体重儿、巨大儿、伴发其他出生缺陷、胎儿窘迫和双胎及多胎等是新生儿CH高危因素。

高龄产妇是新生儿出生缺陷的高危因素。本研究显示，高龄产妇是新生儿CH高危因素之一。分析其原因，可能是随着年龄增加，生理机能下降，生殖功能减退和生殖器官衰老，从而影响到胚胎孕育环境和营养供给。母亲妊娠期糖尿病是新生儿CH 的高危因素，与已有研究一致^{[2, 9]}，其原因可能是患有糖尿病的孕妇可能会影响胎儿的早期发育，包括甲状腺发育异常，从而导致胎儿CH发病率增高，若新生儿为大于胎龄儿，发生永久性CH 的风险更高^[2]。有研究显示，通过控制妊娠期糖尿病孕鼠血糖水平，可降低对幼鼠的甲状腺功能损害^[10]。妊娠期糖尿病孕妇出现甲状腺功能异常的风险较高，如果两者同时存在，不良妊娠结局发生风险将增加^[11]。

母亲与胎儿的甲状腺功能有着密切联系，母亲甲状腺功能异常可造成不良妊娠结局^{[12, 13]}。孕早期胚胎的脑发育依赖于母体的甲状腺激素，妊娠合并甲减可能影响胎儿的脑发育。孕鼠若在早孕期发生甲减，将对幼鼠脑发育产生不可逆的损伤^[14]。妊娠合并甲减的母亲，其新生儿抗甲状腺过氧化物酶抗体及抗甲状腺球蛋白抗体的阳性率明显增加，是新生儿CH的危险因素^[15]。有研究表明，患自身免疫性甲状腺疾病的母亲，其自身促甲状腺激素（TSH）受体抑制性抗体通过胎盘输入到胎儿体内，将阻断新生儿甲状腺TSH受体的功能，导致新生儿CH^[16]。患甲状腺功能亢进症孕妇服用的抗甲状腺素药物抑制胎儿甲状腺素的分泌，致使胎儿TSH代偿性分泌增加。本研究也显示，母亲孕期合并甲状腺疾病是新生儿CH高危因素之一，提示新生儿CH发生与母亲孕期甲状腺疾病有关。

本研究显示，病例组伴发其他出生缺陷发生率明显高于对照组，与以往研究相一致^{[17, 18]}。但目前，两者之间关系尚不明确，可能与基因突变和环境因素有关。双胎及多胎是新生儿CH高危因素之一。已有研究显示^{[2, 19]}，无论永久甲低还是暂时性甲低，双胎发生CH的风险都高于单胎，其原因可能是双胎发生早产和低出生体重儿的的发险高于单胎，其可造成胎儿甲状腺发育落后，从而导致新生儿CH发生。本研究也提示，胎儿窘迫是引起新生儿CH高危因素之一，宫内缺血缺氧可导致甲状腺功能受损，造成新生儿甲状腺素水平降低，TSH 值显著升高，且与缺氧程度呈正相关^{[20, 21]}，但其具体机制有待进一步研究。

在出生体重和胎龄与新生儿CH的关系研究中发现，低出生体重儿、巨大儿、早产儿和过期儿是新生儿CH的高危因素，与已有研究一致^[3]，可能与低出生体重和早产儿易发生胎儿宫内生长发育障碍，造成甲状腺发育不成熟以及下丘脑-垂体-甲状腺功能不全有关。巨大儿作为新生儿CH高危因素之一，可能与妊娠期糖尿病有关，通过控制孕期血糖，减少巨大儿，可以提高新生儿的甲状腺素水平，减少神经系统发育落后的危险^[22]。有研究认为甲状腺素水平随着胎龄减小而降低，其发生暂时性CH概率升高^[23]。但孕周延长，尤其是过期妊娠可使胎盘老化，导致某些器官功能减退而引发新生儿CH。

本研究采用1 ∶ 3 配比病例对照设计的条件logistic 回归分析方法，在较少样本含量的情况下，提高检验效率，消除混杂偏倚。出生后60 d 进行回顾性调查研究，能较好控制回忆偏倚。本课题调查对象局限在本中心接受CH筛查的新生儿，可能存在一定偏倚。