溃疡性结肠炎（UC）是一种发生在直肠和结肠的慢性非特异性炎症性疾病，与克罗恩病（CD）同属于炎症性肠病（IBD）。国内外流行病学统计数据显示，近年来UC发病率和患病率呈明显增高趋势^{[1, 2, 3, 4, 5]}，欧洲地区为UC发病率（24.3/10万）及患病率最高的地区（505/10万），其次为北美洲地区^[1]。中国、韩国、印度、伊朗等国也呈逐年上升趋势^[2]，中国UC患病率目前已超过11.6/10万^[6]。UC已经成为肠道主要疾病之一，其病因尚不明确，近年来UC相关病因研究取得很大进展，但由于单个研究的样本量限制，说服力较差，且对某些因素的认识仍存在争议。本研究检索近15年国内外公开发表的关于UC病因相关因素的文献，进行统计学分析，阐述UC发病的主要相关因素及关联强度，为UC的发病机制研究以及预防UC提供理论依据。

1. 资料来源和检索方法：计算机检索英文数据库PubMed、Cochrane、Embase及中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）与维普期刊资源整合服务平台（VIP），并辅以文献追溯、手工检索等方法，收集 2000年1月至2014年10月国内外公开发表的关于UC病因相关因素的研究文献。检索语种包括中文和英文。中文检索词：“溃疡性结肠炎”、“炎症性肠病”、“危险因素”、“相关因素”、“环境因素”，英文检索词：“Ulcerative colitis”、“Inflammatory bowel disease”、“Risk factors”、“Related factors”、“Environmental factors”。

2. 纳入标准：①2000年1月至2014年10月国内外发表的关于UC病因相关因素的病例对照研究、队列研究的原始文献；②UC病例诊断明确（经2名临床医师诊断或住院确诊病例）；③样本量≥20； ④文献的研究假设和研究方法相似，暴露的定义基本相似；⑤提供OR值及其95%CI，或无OR值及95%CI但可以通过计算补全。

3. 排除标准：①同一样本的重复研究；②无对照组；③研究方法不准确、数据不完整；④只有单因素分析结果；⑤参照Wells等^[7]制定的文献质量评价量表（NOS）标准，＜5颗星的低质量文献；⑥病例组为IBD患者，未区分UC与CD患者。

4. 统计学分析：采用Stata 12.0软件完成。①异质性检验：采用Q检验与I²检验，当P＜0.05、I²≥50.0%时，认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，反之则采用固定效应模型分析。②敏感性分析：若各研究间无明显异质性，比较随机效应模型与固定效应模型结果；若各研究间存在异质性，剔除低质量研究后观察合并效应量的变化，未发生大的改变说明结果较为可信。③发表偏倚：采用Egger’s回归法进行评价，以P＜0.05为存在发表偏倚。

1. 文献筛选：共纳入病例对照研究24篇（其中巢式病例对照研究2篇），未找到合适的队列研究文献。见图1。

图 1 文献检索筛选流程

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2. 纳入研究特征：共检索到1 580篇文献，按照纳入和排除标准筛选出24篇文献，全部为病例对照研究，其中英文17篇、中文7篇（包括1篇学位论文），累计病例组5 653例、对照组20 218例。文献内容涉及中国、英国、加拿大和澳大利亚等11个国家，分别发表在国内外17种杂志上。见表1。

表 1 纳入研究的基本特征及文献质量评价

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3. 主要病因相关因素的Meta分析：根据纳入文献的研究内容以及各相关因素可参考的文献数，选择阑尾切除术、吸烟、接受高等教育、IBD家族史、戒烟、胃肠道感染史、经常饮用牛奶、油脂饮食、童年接触动物、母乳喂养、口服避孕药、饮酒与女性13个相关因素，其中吸烟、胃肠道感染史、女性、母乳喂养4个因素在不同研究间存在异质性（P＜0.05，I²≥50.0%），采用随机效应模型，其余9个因素使用固定效应模型。Meta分析显示，阑尾切除术、吸烟、接受高等教育为UC发病的保护因素，合并OR值（95%CI）分别为0.40（0.32～0.51）、0.44（0.32～0.60）、0.50（0.36～0.69）；IBD家族史、戒烟、胃肠道感染史、经常饮用牛奶和油脂饮食为UC发病的危险因素，合并OR值（95%CI）分别为4.68（3.59～6.11）、1.81（1.58～2.09）、5.10（2.38～10.92）、2.26（1.65～3.09）和2.21（1.49～3.27）。见表2。

表 2 UC相关因素Meta分析及异质性检验结果同质因素的敏感性分析

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4. 敏感性分析：采用固定效应模型和随机效应模型分别对上述9个异质性检验无统计学意义的因素进行合并效应量计算，结果显示，合并效应量接近（表2）；吸烟、胃肠道感染史、母乳喂养及女性4个因素异质性检验结果不同质，剔除文献质量评价较低的研究后，再次对各因素进行Meta分析，结果显示，吸烟、胃肠道感染史与女性因素剔除前后合并效应量无明显差异，说明研究结果相对稳定；而母乳喂养因素剔除前后结果变化较大（表3）。

表 3 UC相关因素异质性检验结果不同质因素的敏感性分析

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5.发表偏倚评估：采用Stata 12.0软件对UC病因相关因素进行Egger’s检验。结果显示，吸烟因素P=0.003，存在发表偏倚，其余12个相关因素P＞0.05，受发表偏倚影响较小。见表4。

表 4 UC相关因素文献发表偏倚结果

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UC是一种多病因引起的消化系统常见疾病，其病因和发病机制尚不明确，近年来国内外开展了较多流行病学和病因学研究，以探讨UC发病的相关因素，但研究结果之间存在差异。Ponder和Long^[29]在有关UC环境因素的综述中指出吸烟、高纤维饮食可减少患病的危险性，而口服避孕药、胃肠道感染史、油脂饮食、空气污染及城市生活环境则增加患UC的危险。Gearry等^[21]开展的以人群为基础的病例对照研究发现IBD家族史与UC的发生显著相关，而吸烟、母乳喂养是UC的保护因素。中国UC协作组在国内一项多中心病例对照研究中发现^[3]，肠道感染与UC的发病有关，吸烟、饮茶及母乳喂养可减少患UC的风险，而口服避孕药、甜食、油脂饮食、受教育程度、阑尾切除术等与UC发病无关。本研究在整理以往研究结果的基础上，运用循证医学方法，对人群中UC发病的主要相关因素进行了系统评价。

Meta分析显示，胃肠道感染史、IBD家族史、油脂饮食、饮用牛奶与戒烟是UC发病的主要危险因素，其中胃肠道感染史与UC的相关性最强，可使正常人患UC的风险增加5.10倍。提示感染在UC发病机制中起重要作用，可能与微生物直接作用于黏膜免疫系统，启动免疫细胞^[23]，释放白介素-1、白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子（TNF）等促炎细胞因子和炎性介质有关，最终引起肠黏膜炎症和损伤；或影响肠道菌群^[3]，细菌发生异位，破坏肠黏膜屏障功能，使其通透性增强^[23]，从而引发UC。

IBD家族史与UC也有较强的相关性，与国内外报道基本一致^{[3, 21]}。有文献显示，UC与遗传因素的关系更密切，一级亲属的UC发病风险要远高于二、三级亲属^[21]。因此应将IBD家族史的患者视为UC的高危人群，定期进行随访。

饮食结构与UC发病关系密切。目前普遍认为油脂饮食是UC发病的危险因素，但是牛奶与UC的关系还存在争议。本次Meta分析显示，油脂饮食与经常饮用牛奶均为UC发病危险因素。油脂饮食可以影响胆固醇代谢，使血液处于高凝状态，引起血管痉挛，影响结肠黏膜血液供应而造成结肠黏膜损伤^[23]。但同时有研究提出，n-3多不饱和脂肪酸摄入可能减少UC发生的风险^[30]。由于经常饮用牛奶的Meta分析纳入相关文献较少且均为国内研究，其结论比较片面，所以亟待开展大样本、多中心前瞻性研究。

近年来研究表明吸烟是UC发病的保护性因素，同时发现戒烟后2～5年发生UC的风险明显增加^[31]。在对其机制的研究中发现烟碱可使活动期UC诱导缓解^[32]，并有学者提出对药物不敏感的UC患者可试行轻度吸烟作为治疗UC的替代疗法^[30]，但由于吸烟可能引起血管、呼吸道等疾病，所以替代疗法尚存争议。此外，本次Meta分析显示，吸烟与UC的关系可能存在发表偏倚，故该结论有待于今后进一步研究证实。

阑尾切除术可减少UC的发生^{[9, 15, 20, 24]}，是目前公认UC的保护因素。有研究发现在20岁之前进行阑尾切除术能够使UC的发病概率降低70%^[24]；在1篇17项病例对照研究的Meta分析中发现10岁之前行阑尾切除术减少UC发生的作用更显著^[33]。其机制可能是减少促炎因子并上调白介素-10 和转化生长因子-β（TGF- β）等抗炎因子水平，抑制UC相关不良免疫反应。同时本次Meta分析发现接受高等教育与UC发病呈负相关，可能与这部分人群更注重健康生活方式及合理饮食结构等因素有关。

此外，母乳喂养、口服避孕药、饮酒、女性、童年接触动物在本次Meta分析中无统计学意义，其对UC的作用尚不能确定。原因可能是纳入研究文献样本量的限制难以达到统计学显著水平，或者相关研究因素自身差异较大，致使研究结果分歧较大。其中，母乳喂养与女性两个因素的异质指数均在90%以上，考虑与母乳喂养时间不一致、未区分女性患儿与成年女性患者、单篇文献结果对结论影响较大等相关。

本次Meta分析存在不足：①纳入文献都是公开发表，且大部分多因素数据分析文献只发表统计学有意义的结果，不能排除潜在的发表偏倚；②语种仅局限中文和英文，可能会漏检其他语种的相关文献；③部分因素纳入文献较少，结果不稳定，仍需进一步研究；④本文仅针对主要相关因素进行了Meta分析，对有些研究资料少的其他因素，无法进行综合分析。所以，结论的有效性尚需更多相关研究证实。