母婴传播是乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）的主要传播途径，在我国人群中30%～50%的HBsAg携带者是由母婴传播而引起^[1-2]。1992年乙肝疫苗未纳入计划免疫以前出生的女性目前已经进入育龄期生育高峰，因此，对其分娩的新生儿实施正确、有效的母婴阻断，是我国预防和控制乙肝的重要措施。江苏省于2011年全面实施免费的乙肝母婴阻断主被动联合免疫策略，即对HBsAg阳性孕妇的新生儿在出生后24 h内接种10 μg汉逊酵母乙肝疫苗和100 IU 乙肝免疫球蛋白（HBIG）。本研究选择2010－2015年江苏省3个市HBsAg阳性孕妇生产的儿童为研究人群，于7月龄后随访观察乙肝母婴阻断和乙肝疫苗免疫接种的长期效果，旨在了解江苏省现行母婴阻断策略的效果，并探讨HBsAg阳性孕妇生产的儿童发生HBV感染的相关影响因素。

1. 调查对象：采用分层整群抽样的方法，根据地理位置以及经济、医疗卫生水平，随机抽取位于江苏省南部、中部和北部的张家港、丹阳和泰兴市为研究现场，3个市的经济和医疗卫生水平分别位于江苏省前列、中等和偏下，代表江苏省乙肝母婴感染的总体水平。以2010－2015年在3个市的医疗机构血清HBsAg阳性母亲分娩的的儿童为研究对象，选择已完成乙肝疫苗全程免疫的大于7月龄的儿童进行一次采血随访，并基于妇幼机构“预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播管理信息系统”收集HBsAg阳性孕妇的一般情况、分娩时HBV感染状况、分娩方式、产程等信息，以及新生儿出生体重、HBIG和乙肝疫苗免疫接种情况等。

2. 实验方法：采集儿童外周静脉血5 ml，分离血清，置于-80 ℃冷冻贮存、待检。采用雅培ARCHITECT i1000全自动化学发光分析法定量检测儿童静脉血HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的水平，以HBsAg≥0.05 IU/ml、抗-HBs≥10 mIU/ml、抗-HBc S/CO≥1为阳性。

3. 判断阻断标准：儿童静脉血HBsAg阳性和抗HBc阳性诊断为慢性HBV感染和阻断失败，HBsAg阴性但抗HBc阳性诊断为既往发生过HBV感染。根据儿童随访监测时的抗-HBs水平，将其分为免疫无应答（抗-HBs＜10 mIU/ml）、免疫低应答（10 mIU/ml≤抗-HBs＜100 mIU/ml）和免疫高应答（抗-HBs≥100 mIU/ml）^[3-4]。

4. 统计学分析：所有现场调查资料和实验数据经复查和核对后，应用EpiData 3.02软件录入并建立数据库，运用SPSS 12.0软件进行数据整理和分析。采用率或比进行分类指标的描述，抗-HBs平均水平采用几何平均滴度（Geometric mean titers，GMT）描述，分类指标的比较采用 χ²检验，定量指标的比较采用方差分析或t检验，采用单因素和多因素logistic回归进行阻断效果的影响因素分析，所有统计检验均为双侧检验，检验水准α＝0.05。

1. 一般情况：共调查2010－2015年张家港、丹阳、泰兴3个市HBsAg阳性的孕妇2 078例，平均分娩年龄和分娩孕周分别为（27.63±4.95）岁和（38.92±1.54）周，其分娩的婴儿共2 099名（双胞胎21名），其中男婴1 140名，女婴959名，平均出生体重为（3.41±0.49） kg。新生儿出生后均在24 h内实施乙肝母婴阻断的主被动免疫策略，至7月龄后随访监测母婴阻断效果，随访时的年龄为7～52月龄，平均（19.37±8.20）月龄。

2. 乙肝母婴阻断结果及影响因素分析：共检测2 099名儿童静脉血HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的定量水平，其中2 065名儿童血清HBsAg＜0.05 IU/ml，34名儿童血清HBsAg＞0.05 IU/ml，其中32名儿童血清HBsAg水平为强阳性（＞250 IU/ml），2名儿童分别为17.11 IU/ml和0.79 IU/ml，且抗-HBc阳性，此34名儿童诊断为慢性HBV感染和母婴阻断失败，慢性HBV感染率为1.62%。

2 078例孕妇中HBeAg阳性592人，HBeAg阴性1 486人，HBeAg阳性与HBeAg阴性母亲所生儿童的母婴阻断失败率差异有统计学意义（ χ²＝25.921，P＜0.001）。母亲的分娩年龄也与阻断结果存在统计学关联，分娩年龄较大的母亲所产的儿童阻断失败率低于年龄较小的母亲所产的儿童（ χ²＝10.248，P＝0.001）。阻断成功组与失败组之间，在地区、性别、年龄、分娩方式、出生体重等5个因素的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表 1 乙肝母婴阻断失败的单因素分析

表选项

进一步的多因素logistic回归分析显示，在调整了儿童性别、年龄、出生体重、分娩方式等因素后，母亲HBeAg状态和分娩年龄是影响HBV母婴传播的独立危险因素，与HBeAg阴性母亲的儿童相比，HBeAg阳性母亲的儿童发生慢性HBV感染的风险显著增加（RR＝4.997，95%CI：2.408～10.370），与低年龄组母亲分娩的儿童相比，高年龄组母亲分娩的儿童发生慢性HBV感染的风险降低（RR＝0.264，95%CI：0.101～0.691）（表 2）。

表 2 乙肝母婴阻断失败的多因素分析

表选项

3. 乙肝母婴阻断成功儿童的乙肝疫苗效果评价：除乙肝母婴阻断失败的34名儿童，其余阻断成功的2 065名儿童中，抗-HBs＜10 mIU/ml的有200人（9.7%），10～99 mIU/ml的有732人（35.4%），≥100 mIU/ml的有1 133人（54.9%），抗-HBs的阳性率为90.3%（1 865/2 065）。抗-HBc的阳性率为13.7%（283/2 065）。

随着年龄的增长，乙肝疫苗无应答（抗-HBs＜10 mIU/ml）和低应答（10 mIU/ml≤抗-HBs＜100 mIU/ml）的百分率呈上升趋势，而高应答（抗-HBs≥100 mIU/ml）的百分率呈下降趋势（趋势性 χ²＝93.659，P＜0.001）。＜1、1、2岁年龄组的平均抗-HBs滴度分别为195.40、118.68和59.23 mIU/ml，呈显著下降的趋势（F＝55.347，P＜0.001）。抗-HBc阳性率也随着年龄的增长显著降低（ χ²＝57.536，P＜0.001）。见表 3。

表 3 不同年龄的儿童抗-HBs和抗-HBc水平的分布情况

表选项

4. 母亲HBeAg状态对未感染儿童长期免疫效果的影响：在未感染的2 065名儿童中，576名儿童的母亲是HBeAg阳性，1 489名儿童的母亲是HBeAg阴性，两组儿童的抗-HBs水平的分布有统计学差异（ χ²＝9.742，P＝0.008）。HBeAg阳性母亲的儿童乙肝疫苗无应答率（抗-HBs＜10 mIU/ml）低于HBeAg阴性母亲的儿童，而高应答率（抗-HBs≥100 mIU/ml）高于HBeAg阴性母亲的儿童。且两组儿童的平均抗-HBs滴度差异有统计学意义，HBeAg阳性母亲的儿童的平均抗-HBs滴度为121.68 mIU/ml，高于HBeAg阴性母亲的儿童（94.67 mIU/ml）。HBeAg阳性母亲的儿童抗-HBc阳性率高于HBeAg阴性母亲的儿童，差异有统计学意义（ χ²＝7.397，P＝0.007）。见表 4。

表 4 母亲HBeAg不同状态对儿童免疫效果的影响

表选项

慢性HBV感染是全球重大的公共卫生问题之一，垂直传播方式即母婴传播是HBV最主要的传播方式。婴幼儿期感染HBV后由于免疫耐受90%会发展为慢性HBV感染，且在成年后40%的慢性肝炎病例会发展为肝硬化和肝癌^[5]，因此，实施乙肝母婴阻断策略是降低婴幼儿慢性HBV感染以及人群肝硬化、肝癌等慢性疾病负担的有效措施。江苏省于2011年全面实施免费的乙肝母婴阻断主、被动联合免疫策略，本研究调查了江苏省3个市的2 099例HBsAg阳性母亲的儿童，通过长期的随访观察，母婴阻断成功率达到了98.38%，高于国内其他已报道研究的水平^[6-7]，说明江苏省现行乙肝母婴阻断策略实施效果理想。

虽然采用新生儿主、被动联合免疫的方法，但仍有少数儿童发生HBV母婴传播，本次研究结果显示，HBsAg阳性母亲所产新生儿接种乙肝疫苗和HBIG后，7～52月龄儿童的乙肝母婴阻断失败率为1.62%，其中HBeAg阳性母亲的儿童为3.8%，HBeAg阴性母亲的儿童为0.7%，多因素logistic回归分析显示，母亲HBeAg阳性是乙肝母婴阻断失败的独立危险因素，这与目前多数研究结果一致^[8]。本研究中HBeAg阴性母亲所生儿童的HBsAg阳性率已经低于全国2006年血清学调查1～3岁儿童乙肝HBsAg阳性率0.96%^[9-10]，因此，本研究结果提示当前的研究重点应放在如何提高HBeAg阳性孕妇所产新生儿的母婴阻断上。此外，本研究还发现高年龄产妇分娩的儿童发生阻断失败显著低于低年龄产妇的儿童，在调整了母亲HBeAg等因素后分娩年龄与乙肝母婴阻断失败仍然存在显著关联，这可能是由于低年龄产妇仍处于高病毒载量的免疫耐受期，HBV更易通过胎盘屏障导致胎儿宫内感染，但由于本研究中未检测母亲HBV DNA水平，因此该结论还有待进一步的研究证实。还有研究认为，自然分娩过程中子宫收缩可导致含有HBV的母血经胎盘渗漏进入胎儿体内，导致分娩时感染，而剖宫产可以减少母婴传播率^[11]，本研究通过长期随访认为新生儿经主、被动联合免疫后，分娩方式对HBV母婴传播率无显著的影响，这与Wang等^[12]的研究结果一致。

新生儿接种乙肝疫苗后产生的抗-HBs的水平反映了机体对HBV免疫应答的水平，本研究中未感染儿童中抗-HBs的阳性率为90.3%，抗-HBs阳性率和GMT均在7～12个月达到高峰，随着年龄增长逐渐下降，至免疫后两年有15.7%的研究对象抗-HBs已降至保护性抗体水平以下（＜10 mIU/ml），但HBsAg阳性率在不同年龄组间差异无统计学意义（ χ²＝3.572，P＝0.168），说明乙肝疫苗仍然具有持久的预防保护效果。对于抗-HBs＜10 mIU/ml的人群是否需要加强免疫还存在争议，有研究认为即使抗-HBs低至未检出，其B淋巴细胞的免疫记忆仍可存在，故无需加强免疫^[13]。但WHO和欧洲乙肝免疫共识小组认为，接种乙肝疫苗后抗-HBs的峰值越高则保护性持续时间越长，而低免疫应答者不仅保护时间短，其免疫细胞的记忆性也较低，再次接触病毒后很难立即产生抗体，且由于家庭中HBsAg阳性母亲的密切接触也增加了儿童HBV感染的风险，因此对于这部分人群定期监测抗-HBs水平，并维持在≥100 mIU/ml才能保持对HBV持久的免疫力^[14-15]。

本研究人群中1岁以下儿童的抗-HBc阳性率为26.1%，随着儿童年龄增长，抗-HBc阳性率逐渐降低，2岁以上儿童已降至7.2%。Boot等^[16]也报道，HBsAg阳性母亲分娩的婴儿在出生时抗-HBc阳性率达到29%，但在其出生1.5年后降为3%，说明在妊娠期抗-HBc可经胎盘被动进入胎儿体内，但出生后抗-HBc滴度下降迅速直至消失，表明新生儿接种乙肝疫苗和HBIG可以有效阻断慢性HBV感染，同时促进抗-HBs的阳转以及滴度的升高；这种现象在母亲为HBeAg阳性的儿童中表现尤为明显，即HBeAg阳性母亲的儿童如果阻断成功，其抗-HBs阳性率和平均滴度均显著高于HBeAg阴性母亲的儿童。这可能是由于HBeAg阳性母亲的儿童发生HBV母婴传播危险性高，有较高比例的疫苗免疫应答不良的儿童发生阻断失败，反映出阻断成功者更好的疫苗免疫应答效果。

综上所述，母亲HBeAg阳性是乙肝母婴阻断失败主要的危险因素，对于HBsAg和HBeAg双阳性的孕妇是否需要通过产前干预以降低HBV宫内感染率目前还存在争议，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》中建议可在妊娠第24～28周进行抗病毒治疗，并在产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养^[17]，但也有研究报道，妊娠晚期给予拉米夫定抗病毒治疗可降低孕妇血中的病毒载量但并没有降低免疫失败的比例^[18]，此外也有学者担心核苷（酸）类药物对胎儿安全性的影响，如何进一步提高乙肝母婴阻断的效果，还有待于进一步随机、对照、多中心、大样本临床研究结果的证实。