超重/肥胖作为多种慢性病的重要危险因素，已带来巨大的疾病负担^[1]。除了不合理膳食、体力活动缺乏等已知的危险因素外^[1]，越来越多的研究发现生命早期营养不良也可造成成年期BMI增加^[2-4]。我国在1959-1961年间由于自然灾害等原因，全国范围内均出现食物短缺和营养不良的情况^[5-6]。然而目前基于该次饥荒开展的关于成年后BMI的研究相对较少且样本量相对小^[7-8]。因此，本研究利用中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）的基线调查数据分析生命早期饥荒暴露对成年期BMI的影响。

1.研究对象：CKB项目在2004-2008年开展基线调查^[9-11]，本研究在有完整基线调查数据的512 891名调查对象中，纳入出生于1956年10月1日至1958年9月30日、1959年10月1日至1961年9月30日、1962年10月1日至1964年9月30日者，最终共94 052人进入分析。研究中将出生于1956年10月至1958年9月间、1959年10月至1961年9月间和1962年10月至1964年9月间的研究对象分别划分为饥荒前出生组、饥荒期内出生组和饥荒后出生组（对照组）。

2.研究方法：通过问卷调查获得研究对象一般人口社会学信息（出生日期、地区、性别、年龄、教育程度、婚姻状态、职业）、生活方式特征（吸烟、饮酒、膳食、体力活动）及女性绝经状态。通过体格检查获得身高（采用身高仪测量）和体重（采用TANITA TBF-300GS体质构成分析仪测量），读数分别精确到0.1 cm或kg，并计算BMI（kg/m²）。

3.统计学分析：数据分析采用Stata 13.1软件，使用双侧检验，显著性水平为P＜0.05。基于初步分析结果，再分性别进行分析。比较不同饥荒暴露人群的社会人口学特征、生活方式等分布的差异有无统计学意义，连续型变量采用协方差分析，分类变量采用logistic回归模型，报告调整年龄及地区后的均数或构成比。采用线性回归模型，在调整年龄、地区、教育程度、婚姻状况、职业、吸烟、饮酒、膳食、体力活动及女性绝经状态的基础上，分析生命早期饥荒暴露对成年期BMI的影响。敏感性分析时排除了基线患有冠心病、中风/短暂性脑缺血发作、慢性支气管炎/肺气肿/肺心病、恶性肿瘤及糖尿病的研究对象。此外，采用似然比检验，比较有交互项模型和无交互项模型的差异，分析吸烟、饮酒和体力活动是否对生命早期饥荒暴露与成年期BMI间的关联存在效应修饰作用。

1.一般情况：纳入分析的94 052人中，男性占39.0%。表 1为调整年龄和项目地区后，不同性别、不同饥荒暴露分组研究对象的基线特征。与饥荒后出生组相比，饥荒前、饥荒期内出生组城市人口比例更低，当前每天吸烟和每周饮酒者比例更高，摄入新鲜红肉、蔬菜、水果更多。而女性中，饥荒前、饥荒期内出生组体力活动水平更低。

表 1 不同性别及饥荒暴露分组的基线特征

表选项

2.饥荒暴露与成年期BMI的关联：男性中并未发现生命早期饥荒暴露与成年期BMI间存在统计学显著性的关联（表 2）。但女性在调整了年龄、项目地区、教育程度、婚姻状况、职业、吸烟、饮酒、膳食、体力活动和女性绝经状态后，与饥荒后出生组相比，饥荒期内出生组成年期BMI较高（β=0.12，95%CI：0.03~0.22）。此外，研究中排除基线患有冠心病、中风/短暂性脑缺血发作、慢性支气管炎/肺气肿/肺心病、恶性肿瘤及糖尿病的研究对象后，上述关联未发生明显改变。且关联在男女性别间的差异有统计学意义（交互作用P＜0.001）。

表 2 不同性别及饥荒暴露组与成年期BMI的关联

表选项

3.交互作用分析：在多因素模型的基础上，进一步分析了吸烟、饮酒和体力活动对生命早期饥荒暴露与成年期BMI间关联的效应修饰作用。图 1为不同吸烟、饮酒和体力活动状态亚组下不同饥荒暴露分组与BMI间的β值及其95%CI。结果显示，在全人群中，吸烟和饮酒亚组中的结果均存在差异（交互作用均P＜0.001），但体力活动则无（交互作用P=0.077）。然而吸烟、饮酒各亚组中所有关联值均不存在统计学意义。与饥荒后出生组相比，饥荒前出生组体力活动水平较高者其成年期BMI更低（β=-0.34，95%CI：-0.52~-0.16）。

注：A吸烟的效应修饰作用；B饮酒的效应修饰作用；C体力活动的效应修饰作用；圆、方点示β值，横线示95%CI 图 1 不同生活方式下饥荒暴露与成年期BMI间的关联

图选项

本研究利用近10万人的调查数据分析了生命早期饥荒暴露与成年期BMI间的关联。结果显示，在调整了其他可能的影响因素后，仅在女性中发现，与未在生命早期经历饥荒的人群相比，胎儿期经历饥荒的人群其成年期BMI更高。且这种现象可能在不吸烟、不饮酒的个体中更为明显。

本研究结果与国内外研究结果基本一致。一项利用2002年中国居民营养与健康状况调查的研究^{[7, 12]}和一项在重庆地区医院开展的研究^[13]均在女性中发现，与在“三年自然灾害”后出生的人群相比，出生于“三年自然灾害”期间的人群成年期BMI更高且发生超重/肥胖的风险分别约增加0.3、0.4倍。Stein等^[14]基于荷兰饥荒开展的研究同样发现，即便调整了年龄、生活方式等因素后，胎儿期暴露于饥荒的女性成年期BMI仍然较高（β=1.85，95%CI：1.01~2.69）。而另一项基于1967年比亚法拉饥荒的队列研究同样显示^[15]，仅在胎儿期暴露于饥荒的女性其成年后BMI更高，且发生超重/肥胖的风险增加（OR=2.13，95%CI：1.04~4.35）。上述研究均未在男性中发现相关关联。

大量基础研究和动物实验表明，生命早期，尤其是胎儿期营养不良会改变机体神经内分泌功能^[16-17]，如诱导下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴早熟引起体内糖皮质激素过度分泌从而导致肥胖^[18]；或是影响表观遗传^{[17, 19]}，如导致与成年期肥胖和胰岛素抵抗相关基因DNA甲基化异常^[20]，甚至还能通过影响相关基因表达改变摄食行为^[21-22]。此外，Barker等^[23]认为，相同的母亲孕期营养状况对于不同性别胎儿也可能存在不同的远期效应，这可能正是导致本研究男女性别间结果不一致的原因之一。相较于国外研究，本研究关联强度较小，可能是由于不同饥荒间的特征（如持续时间、严重程度）差异以及人群的种族差异等原因所致^[24]。

本研究样本量大，一定程度上控制了其他影响BMI的因素，但也存在局限性。如研究中仅根据出生日期对饥荒暴露进行划分，可能会导致部分研究对象与其实际的饥荒暴露不符。但既往数据显示^[25]，我国“三年自然灾害”的影响时间基本为1959-1961年，这种非差异性错分会导致真实的关联效应被低估。

综上所述，生命早期，尤其是胎儿期营养不良可能增加成年期发生超重/肥胖的风险。因此，预防超重/肥胖不仅立足于成年期，还应着眼于整个生命历程，甚至扩展至母亲的孕产期，从而更进一步预防慢性病的发生，最终使终生健康受益。