2018, Vol. 39
文章信息
- 杨志清, 郝海昀, 史晓红, 付振东, 张芳, 王雪飞, 许喜喜, 王斌, 温海秀, 丰淑英, 汪波, 王素萍.
- Yang Zhiqing, Hao Haiyun, Shi Xiaohong, Fu Zhendong, Zhang Fang, Wang Xuefei, Xu Xixi, Wang Bin, Wen Haixiu, Feng Shuying, Wang Bo, Wang Suping.
- HBsAg阳性母亲HBV感染状况与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的关系
- Relationship between the HBsAg-positive infection status of mothers and the non/low-response to hepatitis B vaccine of their infants
- 中华流行病学杂志, 2018, 39(6): 805-809
- Chinese Journal of Epidemiology, 2018, 39(6): 805-809
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2018.06.021
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文章历史
收稿日期: 2017-11-13
2. 030012 太原市第三人民医院妇产科
2. Department of Obstetrics and Gynecology, the Third People Hospital of Taiyuan City, Taiyuan 030012, China
HBV感染是世界性的公共卫生问题，全球约有2.6亿HBV慢性感染者[1]。自1992年以来，我国采用对新生儿联合接种乙型肝炎（乙肝）疫苗与乙肝高效价免疫球蛋白（HBIG）的措施以控制乙肝慢性感染取得了较好的效果[2]，但部分婴儿在接种乙肝疫苗后仍会发生无/弱应答而成为HBV感染易感人群，尤其是HBsAg阳性母亲所生婴儿。国内外文献报道，HBsAg阳性母亲所生子女接种乙肝疫苗后无/弱应答率高达26.6%~36.7%[3-5]。有研究报道[6]，HBsAg阳性母亲HBeAg可能与新生儿接种乙肝疫苗后保护性抗体水平低下相关，HBsAg阳性母亲HBV DNA高载量组婴儿体内抗体水平低于HBV DNA低载量组[7]；而另有文献报道，HBsAg阳性母亲婴儿乙肝疫苗无/弱应答与其母亲HBeAg及HBV DNA均无关[8-9]。本研究对HBsAg阳性母亲HBV感染状况与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的关系进行分析。
对象与方法1.研究对象：选择2011年6月至2013年7月在太原市第三人民医院产科分娩的HBsAg阳性母亲及其新生儿225对作为研究对象，并对新生儿随访至12月龄。纳入标准：HBsAg阳性母亲孕期无其他合并症且未服用抗病毒药物者；排除标准：HBsAg阳性母亲双胎妊娠者。本研究经山西医科大学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。
2.标本及资料的收集：由经培训的调查员通过查阅病历并进行问卷调查获得母亲及新生儿一般人口学特征、母亲孕周及分娩方式、新生儿是否发生HBV宫内传播等资料，采集孕妇分娩前肘静脉血3 ml。新生儿于出生后24 h内接种200 IU HBIG及第一针重组乙肝疫苗[10 μg，中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）]，并分别于出生后1、6个月接种第二、三针重组乙肝疫苗。婴儿12月龄时对母亲进行随访问卷调查，问卷内容包括喂养方式、营养发育状况等资料，同时采集婴儿外周血3 ml。所采血液标本均及时进行分装，并于-80 ℃冰箱中保存备检。
3.实验室检测：采用电化学发光免疫分析法（德国罗氏诊断有限公司）检测母亲HBV血清学标志物（HBVM）及随访婴儿抗-HBs水平，阳性结果判定标准：HBsAg≥1.00 COI，抗-HBs≥10 mIU/ml，HBeAg≥1.00 COI，抗-HBe≤1.00 COI，抗-HBc≤1.00 COI；采用荧光定量PCR（试剂购自湖南圣湘生物科技有限公司）进行母亲血清HBV DNA定量检测，检测限为1.0×102 IU/ml~5.0×109 IU/ml，HBV DNA≥200 IU/ml（~1 000拷贝/ml）定为阳性[10-11]。
4. HBV宫内传播及乙肝疫苗免疫应答标准：新生儿出生后24 h内，主、被动免疫前股静脉血HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性者判定为HBV宫内传播[12]。乙肝疫苗免疫应答情况按婴儿12月龄抗-HBs水平分为乙肝疫苗免疫无应答（抗-HBs＜10 mIU/ml）、弱应答（10 mIU/ml≤抗-HBs＜100 mIU/ml）及强应答（抗-HBs≥100 mIU/ml）[13-14]。
5.统计学分析：使用EpiData 3.1软件进行数据库建立及录入，采用SAS 9.4软件进行数据整理与分析。计量资料服从正态分布者采用x±s进行统计描述，不服从正态分布者采用M（QR）进行统计学描述，采用t检验或Wilcoxon秩和检验进行组间差异分析，采用Spearman秩相关检验进行相关性分析；计数资料用率描述，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行统计分析。多因素分析采用非条件logistic回归分析方法。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.一般情况：225对HBsAg阳性母亲及其新生儿中，母亲年龄及孕周分别为（27.8±4.4）岁、（39.8±1.8）周，分娩方式为阴道产103例（45.8%）、剖宫产122例（54.2%）；婴儿性别比（男/女）为1.03 : 1，身长为（50.0±1.4）cm，体重为（3.4±0.4）kg；发生HBV宫内传播27例（12.0%），全程乙肝疫苗免疫后，婴儿无/弱应答45例、强应答180例，无/弱应答率为20.0%。
2. HBsAg阳性母亲HBVM检出情况及其与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的关系：共检出6种HBV感染模式。常见模式共检出208例，其中“HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗-HBc（+）”（模式一）80例（35.6%），“HBsAg（+）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+）”（模式二）128例（56.9%），两种模式共占92.5%，其婴儿接种乙肝疫苗后发生无/弱应答共39例；其余4种模式共检出17例（7.5%），其婴儿接种乙肝疫苗后无/弱应答共6例，其中有5例发生于母亲HBeAg、抗-HBe同时阳性模式下（表 1）。
鉴于4种不常见模式例数较少不具代表性，故仅分析母亲2种常见模式与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的关系，2种常见模式下母婴一般情况均衡可比（表 2）。母亲HBV感染为模式一的婴儿接种乙肝疫苗后无/弱应答率（11.3%，9/80）低于母亲HBV感染为模式二的婴儿无/弱应答率（23.4%，30/128），差异有统计学意义（χ2＝4.80，P＝0.029），见表 3。母亲HBeAg与婴儿抗-HBs水平呈正相关（rs＝0.14，P＜0.05）（表未列出）。进一步将母亲HBeAg水平以100 COI与1 000 COI为界分为低（HBeAg＜100 COI）、中（100 COI ≤ HBeAg＜1 000 COI）、高（HBeAg≥1 000 COI）3个等级，比较母亲不同HBeAg水平下婴儿乙肝疫苗无/弱应答发生情况，结果显示，随着母亲HBeAg水平升高，婴儿乙肝疫苗无/弱应答率呈现下降趋势（χ2＝4.86，P＝0.028），见表 4。
3. HBsAg阳性母亲血清HBV DNA检出情况及其与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的关系：225例HBsAg阳性母亲中，HBV DNA阳性122例（54.2%），母亲HBV DNA载量高于2×105 IU/ml（约106拷贝/ml）84例，HBV DNA阳性与阴性母亲及其婴儿一般情况均衡可比（表 5）。
122例HBV DNA阳性母亲所生婴儿中，乙肝疫苗无/弱应答23例（18.9%）；103例HBV DNA阴性母亲所生婴儿中，乙肝疫苗无/弱应答22例（21.4%）。HBV DNA阳性及阴性母亲所生婴儿差异无统计学意义（χ2＝0.22，P＝0.640），见表 6。
4. HBsAg阳性母亲HBV感染状况与婴儿乙肝疫苗无/弱应答关系的多因素logistic回归分析：将以上分析有意义的因素及文献报道可能对婴儿乙肝疫苗无/弱应答产生影响的因素纳入多因素logistic回归分析模型，包括母亲HBeAg、母亲HBV DNA、孕妇年龄、分娩方式、新生儿出生体重、HBV宫内传播及喂养方式，在控制其他因素影响后，分析结果显示，母亲HBeAg与婴儿乙肝疫苗无/弱应答的发生风险降低有关（OR＝0.598，95%CI：0.378~0.947），见表 7。
本研究纳入婴儿中乙肝疫苗无/弱应答率为20.0%，略低于国内文献报道的26.6%~30.2%[3-4]，可能与不同地区HBV感染情况存在一定差异[15]、HBsAg阳性母亲不同HBV感染状况可能造成其婴儿乙肝疫苗免疫应答情况不同有关[6-9]。但本研究所示婴儿乙肝疫苗无/弱应答率仍明显高于健康母亲所生婴儿（5%~15%），提示HBsAg阳性母亲的婴儿确为乙肝疫苗无/弱应答的高危人群，故应广泛重视这一特殊人群的相关研究。
HBV感染后，在感染和转归的不同时期会表现为不同的HBVM阳性，因此，常根据由不同HBVM阳性组合而成的HBV感染模式判断机体的HBV感染状况。本研究225例HBsAg阳性母亲共检测出6种HBV感染模式，均包含于王德林[16]所报道的32种HBV感染模式中，且各模式所占构成比与崔富强等[17]报道中国人群大样本调查所检测出的此6种HBV感染模式构成比相一致。值得一提的是，本研究结果显示，随着HBsAg阳性母亲HBeAg水平的升高，婴儿乙肝疫苗无/弱应答率呈现下降趋势。Wang等[6]研究报道，HBsAg阳性母亲HBeAg可能与新生儿接种乙肝疫苗后保护性抗体水平低下相关，但Zou等[8]研究显示，HBsAg阳性母亲HBeAg与其婴儿乙肝疫苗应答情况无关，研究结论不一。母亲HBeAg可通过胎盘上的IgG受体经胎盘进入胎儿血循环，且新生儿体内由母亲传递的HBeAg在7月龄时大部分会被清除[18]，该过程与新生儿乙肝疫苗免疫应答处于同一时期，因此，由母亲传递的HBeAg是否可通过调节新生儿的免疫状态进而影响其对乙肝疫苗的免疫应答目前尚不清楚。Lebossé等[19]研究显示，HBeAg阳性的慢性乙肝患者相比HBeAg阴性患者表现出更低的TLR3基因抑制状态，而课题组前期研究显示，TLR3蛋白在乙肝疫苗免疫应答中发挥一定作用。另Merkle等[20]动物实验曾表明，出生于HBeAg阳性母亲的小鼠与对照小鼠相比表现出HBeAg特异性的CD4（+）Th细胞及CD8（+）细胞毒性T细胞活性增强。结合本研究结果提示，母亲HBeAg可能会通过一定的免疫机制增强新生儿对乙肝疫苗的免疫应答水平，相关免疫机制有待进一步深入探讨。
HBV DNA是判断HBV感染与复制的重要指标，本研究结果显示，HBsAg阳性母亲HBV DNA可能与婴儿乙肝疫苗无/弱应答无关，与Wang等[9]研究报道结论相一致，而朱宝申等[7]的研究结果显示，HBsAg阳性母亲HBV DNA载量越高，其婴儿血清中抗-HBs水平越低。由于母亲HBV DNA并不能像HBeAg一样自由通过胎盘到达新生儿体内，故结合以上对HBeAg的分析提示，母亲HBV DNA可能并不直接影响新生儿的免疫状态，而是通过伴随复制产生的HBeAg透过胎盘调节新生儿的免疫功能，进而影响新生儿对乙肝疫苗的免疫应答。
综上所述，HBsAg阳性母亲HBV感染模式以“HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗-HBc（+）”模式与“HBsAg（+）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+）”模式为主，HBsAg阳性母亲HBeAg可能对婴儿乙肝疫苗免疫应答起正向调控作用，而HBsAg阳性母亲HBV DNA可能与婴儿乙肝疫苗无/弱应答无关。
利益冲突: 无
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