新生儿出生孕周是决定围产结局的一个重要因素。出生孕周＜37周为早产。研究发现早产是新生儿死亡的主要原因之一，也是继肺炎之后，引起5岁以下儿童死亡的第二大原因^[1]。另外，早产儿成年后慢性疾病的发生率也相对较高^[2]。2010年全球早产婴儿约为1 500万，占所有活产婴儿的11%^[3]。已有文献显示孕期感染，如泌尿系感染、生殖道感染等与新生儿早产关联密切^[4-6]。而孕期的呼吸道感染如感冒、发热由于就诊率较低而研究较少。本研究基于一项陕西省大规模育龄妇女调查的数据分析孕早期呼吸道感染与活产单胎新生儿出生孕周的关联，从而为其防治提供理论依据。

1.资料来源：数据来源于2013年7—12月在陕西省开展的出生缺陷现况及其危险因素调查。该调查为横断面调查设计，根据城乡比例，考虑人口密集程度和生育水平，采用多阶段分层随机抽样方法，于陕西省随机抽取10个城区和20个县。每个城区随机调查3个街道办事处，每个街道办事处随机调查6个社区，每个社区随机调查60例妇女；在抽取县中每个县随机调查6个乡，每个乡随机调查6个村，每个村随机调查30例妇女。纳入标准：①2010—2013年曾妊娠且有明确结局的18~49岁育龄妇女；②妊娠结局为活产、单胎；③孕期感染数据未缺失者。调查对象均签署知情同意书。最终共纳入28 848例婴儿。

2.研究方法：调查采用面对面问卷调查的方式，收集母亲基本的社会人口学资料、既往生育史、围孕期的生活方式、生活环境、患病情况、服药及营养剂补充情况等；收集新生儿出生的基本信息等。对于后者同时由各医院提供相关的出生诊断信息，予以核实。本研究重点关注育龄妇女孕早期呼吸道感染与新生儿出生孕周的关系。

3.研究指标定义：①出生孕周：以出生证明的孕周为准。②呼吸道感染：包括发热（＞38 ℃）、流感、普通感冒或感冒样症状等。具有上述感染之一则被定义为存在呼吸道感染^[7]。该数据多为母亲自我报告，部分有寻求医疗帮助者需提供医生诊断证明。③孕早期指怀孕前3个月。参照文献[8-9]，本研究还纳入了母亲生育年龄、户籍、母亲文化程度、家庭经济情况、孕期被动吸烟、饮浓茶、叶酸补充、服药、孕次、产次、情绪状况及婴儿性别12个协变量。生育年龄由妇女出生日期和孩子出生日期计算所得。文化程度划分为初中及以下、高中、高中以上。家庭经济情况根据家庭的年收入及家庭人口数计算家庭人均年收入并将其按照P₂₅、P₇₅划分为较差（＜P₂₅）、中等（P₂₅~P₇₅）、较好（＞P₇₅）3个等级。被动吸烟是指母亲孕早期每周中至少有1次被动吸入烟雾超过15 min。饮浓茶指妇女在孕早期至少饮1次浓茶。浓茶指首次冲泡茶叶时放茶叶量较多，茶汁色深厚，味醇厚。或茶叶冲泡后杯内茶叶体积至少占（标准）杯子的一半。叶酸补充指孕早期服用叶酸，并且超过30 d。服用药物主要包括抗生素类、抗抑郁类、水杨酸类、中枢兴奋剂类、镇咳类等药物。孕产次划分为＜2和≥2次。情绪状况以“孕早期有、无情绪低落”分为两类。情绪低落指孕早期情绪不佳持续超过1周。

4.质量控制：调查员均由西安交通大学医学部各医学专业研究生及本科生担任。均经统一培训且考核合格。调查表实行三级审核，即调查员现场审核、调查员当晚对当天调查表进行交换检查以及负责人对调查表内容进行最终核查，如发现疑问需返回重访。

5.统计学分析：采用EpiData 3.1软件进行数据双录入，采用Stata 12.0软件进行统计学分析。计量资料由x±s表示，计数资料采用频数、百分比描述。前者组间比较采用t检验，后者采用χ²检验。孕早期呼吸道感染与出生孕周的关联性采用线性回归分析。倾向值匹配法是对非随机对照数据进行效应评估时的一种统计学方法，可使组间协变量均衡可比，减少混杂因素对研究结果的影响^[10-11]。倾向值是指在一系列可观察到的协变量条件下，每位研究对象被分配到暴露组或者对照组的概率。本研究利用倾向值来进行混杂因素的控制，按卡尺匹配的方法进行匹配，匹配变量包括上述12个协变量。卡尺匹配是倾向值匹配法的一种，是指暴露组从第一个个体开始，在一定的范围内，在对照组中寻找倾向值与其最接近的个体进行匹配^[10-11]。本研究的卡钳值为0.000 1，采用无放回对孕早期无呼吸道感染组和感染组进行1：1匹配继而平衡组间混杂变量的分布。最终，以母亲孕早期呼吸道感染和子女出生孕周分别作为自变量和因变量，通过逐步校正混杂因素共建立3个线性回归模型：模型1为未调整其他因素模型，模型2为调整了上述12个协变量模型，模型3为样本进行倾向值匹配后的回归模型。检验水准α=0.05。

1.一般情况：28 848名调查对象中，孕早期呼吸道感染3 676例（12.74%）。倾向值匹配后，孕早期呼吸道感染组和未感染组分别为2 762例。匹配之前，两组间一般情况差异较大。相比未感染组，孕早期感染组母亲被动吸烟、饮浓茶、叶酸补充、服用药物、为初产妇和情绪低落所占比例较大，生育年龄相对较小。匹配后，两组在生育年龄、户籍、文化程度、家庭经济情况、被动吸烟、饮浓茶、叶酸补充、服用药物、孕次、产次、情绪状况及婴儿性别方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表 1 倾向值匹配前后一般情况的比较

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2.匹配前后孕早期呼吸道感染与出生孕周的关联：模型1显示母亲孕早期出现呼吸道感染，新生儿出生孕周减少0.111周（P＜0.001），模型2在调整了母亲生育年龄、户籍、母亲文化程度、家庭经济情况、母亲被动吸烟、饮浓茶、叶酸补充、孕期服药、孕次、产次、情绪状况及婴儿性别后，显示母亲孕早期出现呼吸道感染，新生儿出生孕周减少0.058周（P=0.025）。将上述12个协变量作为匹配变量进行1：1的倾向值匹配后，模型3显示出生孕周减少0.076周（P=0.036）。见表 2。

表 2 倾向值匹配前后孕早期呼吸道感染与出生孕周的关联

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3.匹配后孕早期呼吸道感染与出生孕周关联的亚组分析：绝大部分亚组的偏回归系数均为负值（部分无统计学意义），即感染组的孕周小于非感染组。在母亲年龄≥30岁、无叶酸补充、孕期服药、孕次或产次≥2次、子代为男婴等亚组中，孕早期呼吸道感染与出生孕周减少有关。见表 3。

表 3 倾向值匹配后孕早期呼吸道感染与出生孕周关联的亚组分析

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本研究利用在陕西省开展的出生缺陷现况及其危险因素调查项目数据，应用倾向值匹配法平衡相关混杂因素，探讨了母亲孕早期呼吸道感染与新生儿出生孕周的关联，结果显示，母亲孕早期呼吸道感染率相对较高，倾向值匹配后母亲孕早期出现呼吸道感染，子代出生孕周相对减小。此关联较为稳定，但受到一些因素如母亲生育年龄、孕期叶酸补充、孕期服药、子代性别等的重要影响。

Wu等^[12]和Neufeld等^[13]的研究也发现母亲发热感染等可以触发新生儿早产。然而，有些研究与本结果并不一致。Hansen等^[8]和H?berg等^[9]的调查显示母亲孕期流感与早产之间并未显示出相关性。Philpott等^[14]的结果也未发现怀孕期间发热与早产直接关联。引起差异的原因可能是结局指标不完全一致，本研究选用的是“孕周”这一连续变量，而非“是否早产”这一分类变量。后者可能会丢失一部分重要信息。另外感染主要是基于母亲自我报告，且各个研究对感染的定义并不完全一致。当然，人口地理学上的差异也是重要原因之一。进一步的亚组分析中，我们发现上述关联较为稳定，多个亚组中都存在母亲孕早期出现呼吸道感染、新生儿出生孕周减少的趋势。

母亲孕早期呼吸道感染与新生儿出生孕周之间的关联原因尚未明确。有学者认为孕期发热、感冒等可能导致早期胎盘收缩，胎盘早剥，继而引发孕周提前^[15]。此外，细菌和代谢物质还会产生磷脂酶A，促使胎膜、羊膜、绒毛膜释放花生四烯酸，同时诱导细胞免疫，激发局部的环加氧酶活性，增加前列腺素的合成与释放，诱发宫缩，引发早产^[16]。

本研究采用倾向值匹配法对混杂因素进行处理，使得观察性数据在组间达到均衡，减少了观察性研究中的选择偏倚。本研究存在局限性，首先选择呼吸道感染代替某一特定类型的感染，可能会损失一定的信息。这主要是考虑到感染数据多来源于母亲自我报告，而感冒、发热、咳嗽等多组合出现，很难具体分离。第二，本研究是观察性研究，选择偏倚、回忆偏倚等仍然存在，不能进行因果推断，只能进行关联性分析。

总之，本研究结果显示，孕妇出现呼吸道感染与子代出生孕周减少有关。特别是在母亲生育年龄较高、无叶酸补充、孕期服药、子代为男婴的人群中。未来需要进一步的前瞻性研究来验证这种关联。