2021, Vol. 42
文章信息
- 乔世杰, 周素娟, 徐璐璐, 陈潇潇, 许圆圆, 沈伟伟, 刘星, 林海江, 何纳.
- Qiao Shijie, Zhou Sujuan, Xu Lulu, Chen Xiaoxiao, Xu Yuanyuan, Shen Weiwei, Liu Xing, Lin Haijiang, He Na
- 台州市2017-2018年新报告HIV/AIDS巨细胞病毒血症现患率及影响因素研究
- Prevalence and correlates of plasma cytomegalovirus viremia among newly reported HIV/AIDS patients in Taizhou city, 2017-2018
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(2): 316-320
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(2): 316-320
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20200420-00601
-
文章历史
收稿日期: 2020-04-20
2. 台州市疾病预防控制中心 318000
2. Taizhou City Center for Disease Control and Prevention, Taizhou 318000, China
巨细胞病毒感染在人群中普遍存在，正常人群血清抗体阳性率达78%~88%[1]，HIV/AIDS血清抗体阳性率达80%~100%[2-3]。巨细胞病毒血症指血浆中检出巨细胞病毒DNA，正常人群巨细胞病毒血症现患率较低，有研究报道献血人群巨细胞病毒血症现患率为0.13%[4]。正常人群感染巨细胞病毒常表现为无症状的潜伏感染[5]，但在HIV/AIDS中容易发展为巨细胞病毒视网膜炎、巨细胞病毒肺炎等终末器官疾病。巨细胞病毒血症可以敏感地反映HIV/AIDS巨细胞病毒感染状况[6]，预测巨细胞病毒相关疾病的发生[7]。近年来也有研究发现巨细胞病毒血症的检出与艾滋病病程快速进展[8-9]、不良结局发生[10]、死亡风险增加有关[11-12]。
目前国内报道HIV/AIDS巨细胞病毒血症的研究大部分是基于住院的临床病例[13-15]，多数患者已经接受抗病毒治疗（ART）且存在严重免疫缺陷，可能缺乏代表性。梁均和等[16]报告了非住院HIV/AIDS的巨细胞病毒血症现患率，但未报告研究对象基本特征和ART状况。而国内暂无针对新报告且未接受ART的HIV/AIDS共患巨细胞病毒血症的有代表性的研究。因此，本研究分析2017-2018年台州市新报告且未接受ART的HIV/AIDS血浆巨细胞病毒血症现患率及其影响因素，为完善艾滋病防控策略提供参考依据。
对象与方法1. 研究对象：2017-2018年台州市新报告HIV/AIDS。纳入标准：①年龄≥18岁；②台州市居住时间≥3个月；③未接受ART。基本信息来源于我国艾滋病综合防治基本信息系统。
2. 巨细胞病毒血症检测：收集研究对象200 μl血浆，使用罗氏公司试剂盒（High Pure Viral Nucleic Acid Kit）提取DNA，得到50 μl溶有DNA的溶液。抽提好的核酸溶液放置于-40 ℃冰箱保存。取10 μl核酸溶液，使用湖南圣湘生物科技有限公司生产的人巨细胞病毒核酸定量检测试剂盒（PCR-荧光探针法）进行荧光定量PCR检测，仪器选用ABI定量PCR仪器，荧光采集通道选择FAM和VIC双通道。50 μl的PCR反应体系包括：10 μl模板，37 μl人巨细胞病毒的PCR反应液，2 μl人巨细胞病毒酶混合液，1 μl人巨细胞病毒内标。
3. 统计学分析：研究对象信息和实验数据经整理核对后，使用SPSS 21.0软件进行数据清理和统计分析，使用R 3.6.3软件进行绘图。不同组间巨细胞病毒现患率差异采用χ2检验或Fisher确切概率法分析，不同组间巨细胞病毒载量差异采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验。单因素和多因素分析使用logistic回归模型。将基本人口学特征均纳入多因素分析以控制潜在混杂，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 基本人口学特征：研究对象612例HIV/AIDS中，男性480例（78.4%），女性132例（21.6%）；≤30、31~、> 60岁分别占23.0%、56.6%、20.4%；男男性行为传播177例（28.9%），异性性传播430例（70.3%）。见表 1。
2. 巨细胞病毒血症现患率及影响因素：HIV/AIDS巨细胞病毒血症现患率为13.4%（82/612）。2017、2018年报告对象的现患率分别为11.2%（31/277）和15.2%（51/335）。CD4+T淋巴细胞计数（CD4）≤200个/μl的HIV/AIDS巨细胞病毒血症现患率达27.2%（55/202）。见表 1。
单因素logistic回归分析显示：年龄、职业、婚姻状况、文化程度、CD4水平与是否现患巨细胞病毒血症有关。多因素logistic回归分析显示，调整潜在混杂因素影响后，CD4≤200个/μl者较 > 500个/μl者，现患巨细胞病毒血症的危险性增加（OR=5.10，95%CI：1.74~14.96），而年龄和感染途径等特征与现患巨细胞病毒血症关联无统计学意义。见表 1。
3. 血浆巨细胞病毒DNA载量：82例现患巨细胞病毒血症的HIV/AIDS中，血浆巨细胞病毒DNA载量中位数为1.57log10（P25，P75：1.04log10，2.13log10）。不同CD4水平的血浆巨细胞病毒载量分布不同（P < 0.01）。CD4≤200个/μl者血浆巨细胞病毒DNA载量中位数达1.88log10（P25，P75：1.32log10，2.38log10），显著高于CD4为201~、351~个/μl者。巨细胞病毒载量高于1 000拷贝数/ml（> 3log10）仅在CD4≤200个/μl者中检出。见图 1。
|
| 注：横线为巨细胞病毒载量在CD4+≤200个/μl组与其他组间比较，采用LSD-t检验；a t=2.90，P < 0.05；b t=2.26，P < 0.01；—：样本不足，无统计学意义 图 1 不同CD4+T淋巴细胞计数的HIV/AIDS血浆巨细胞病毒载量分布 |
本研究发现，2017-2018年台州市612例新报告未接受ART的HIV/AIDS中，巨细胞病毒血症现患率为13.4%，且高病毒载量与低CD4水平显著相关。
HIV/AIDS巨细胞病毒血症，可能与接受ART时长、艾滋病疾病进展等因素密切相关。Letendre等[17]报告美国接受ART的HIV/AIDS巨细胞病毒血症现患率为2.3%，而未接受ART者现患率为11.9%。Durier等[11]报告泰国ART时间超过6个月的HIV/AIDS，巨细胞病毒血症现患率由26.3%降低为4.5%。Fielding等[12]报告南非CD4≥350、200~和 < 200个/μl的HIV/AIDS病毒血症现患率分别为2.0%、6.5%和11.1%。Focà等[18]对意大利30例CD4 < 200个/μl和未接受ART的HIV/AIDS进行检测，巨细胞病毒血症现患率为20.0%，国内梁均和等[16]报告91例CD4≤200个/μl的HIV/AIDS巨细胞病毒血症现患率为19.8%，本研究中，202例CD4≤200个/μl者巨细胞病毒血症现患率高达27.2%。
未接受ART的HIV/AIDS，CD4水平与巨细胞病毒血症现患状态相关，与CD4 > 500个/μl者相比，CD4≤200个/μl与巨细胞病毒血症的出现密切相关。这可能是因为CD4水平严重降低代表晚期艾滋病的疾病进展阶段，由于严重的免疫缺陷，导致潜伏感染的巨细胞病毒重激活和复制[19]。巨细胞病毒也可以通过干扰细胞免疫、改变趋化因子等途径减缓机体对HIV储存库的杀灭，激活潜在的HIV复制[20]，并通过提高炎症反应[21]、促进免疫激活[22]和免疫衰老[23]等途径，进一步降低机体免疫功能，加速艾滋病疾病进展。此外，Grønborg等[24]报告几内亚比绍137例HIV/AIDS，高年龄组巨细胞病毒血症现患率高于较低年龄组（P=0.02），但是，年龄与现患巨细胞病毒血症无关。本研究发现，年龄≤30和 > 60岁者的巨细胞病毒血症现患率分别为5.0%和16.0%，未发现年龄增加与现患巨细胞病毒血症存在显著关联，这可能是由于多因素调整后样本量不足所致。HIV/AIDS现患巨细胞病毒血症与年龄的关系需要进一步观察。
本研究存在不足。首先，横断面研究仅能初步报告观察到的CD4水平与巨细胞病毒血症发生、病毒载量之间的关联；其次，对于血浆巨细胞病毒载量 < 100拷贝数/ml的样本，荧光定量PCR检测的灵敏度降低，可能导致出现假阴性结果，低估了巨细胞病毒阳性率。
我国2004年实施“四免一关怀”政策，HIV/AIDS的生存时间显著延长[25]。尽管巨细胞病毒终末器官疾病的发生已经明显减少[26]，但近年来国外研究发现，基线巨细胞病毒血症仍可独立增加HIV/AIDS ART后发生不良结局的风险[27-28]，且ART降低巨细胞病毒血症的效应可能会滞后3个月左右[29]。因此，有必要进一步开展队列随访研究，了解HIV/AIDS巨细胞病毒血症对ART后的病程影响，为新报告HIV/AIDS开展巨细胞病毒血症早期筛查和早期干预提供科学依据。
综上所述，2017-2018年台州市新报告未接受ART的HIV/AIDS中，巨细胞病毒血症现患率与免疫缺陷状态显著关联，巨细胞病毒血症对HIV/AIDS病程的影响有待进一步研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] |
Zuhair M, Smit G, Wallis G, et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and Meta-analysis[J]. Rev Med Virol, 2019, 29(3): e2034. DOI:10.1002/rmv.2034 |
| [2] |
Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, 1988-2004[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(11): 1439-1447. DOI:10.1086/652438 |
| [3] |
Gianella S, Massanella M, Wertheim JO, et al. The sordid affair between human herpesvirus and HIV[J]. J Infect Dis, 2015, 212(6): 845-852. DOI:10.1093/infdis/jiv148 |
| [4] |
Ziemann M, Krueger S, Maier AB, et al. High prevalence of cytomegalovirus DNA in plasma samples of blood donors in connection with seroconversion[J]. Transfusion, 2007, 47(11): 1972-1983. DOI:10.1111/j.1537-2995.2007.01420.x |
| [5] |
Sissons JGP, Carmichael AJ. Clinical aspects and management of cytomegalovirus infection[J]. J Infect, 2002, 44(2): 78-83. DOI:10.1053/jinf.2001.0949 |
| [6] |
Spector SA, Merrill R, Wolf D, et al. Detection of human cytomegalovirus in plasma of AIDS patients during acute visceral disease by DNA amplification[J]. J Clin Microbiol, 1992, 30(9): 2359-2365. DOI:10.1128/JCM.30.9.23592365.1992 |
| [7] |
Shinkai M, Bozzette SA, Powderly W, et al. Utility of urine and leukocyte cultures and plasma DNA polymerase chain reaction for identification of AIDS patients at risk for developing human cytomegalovirus disease[J]. J Infect Dis, 1997, 175(2): 302-308. DOI:10.1093/infdis/175.2.302 |
| [8] |
Wohl DA, Zeng DL, Stewart P, et al. Cytomegalovirus viremia, mortality, and end-organ disease among patients with AIDS receiving potent antiretroviral therapies[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2005, 38(5): 538-544. DOI:10.1097/01.qai.0000155204.96973.c3 |
| [9] |
Aramă V, Mihăilescu R, Rădulescu M, et al. Clinical relevance of the plasma load of cytomegalovirus in patients infected with HIV-a survival analysis[J]. J Med Virol, 2014, 86(11): 1821-1827. DOI:10.1002/jmv.24027 |
| [10] |
Moraka NO, Moyo S, Mayondi G, et al. Cytomegalovirus viremia in HIV-1 Subtype C positive women at delivery in botswana and adverse birth/infant health outcomes[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2019, 81(1): 118-124. DOI:10.1097/QAI.0000000000001982 |
| [11] |
Durier N, Ananworanich J, Apornpong T, et al. Cytomegalovirus viremia in Thai HIV-infected patients on antiretroviral therapy: prevalence and associated mortality[J]. Clin Infect Dis, 2013, 57(1): 147-155. DOI:10.1093/cid/cit173 |
| [12] |
Fielding K, Koba A, Grant AD, et al. Cytomegalovirus viremia as a risk factor for mortality prior to antiretroviral therapy among HIV-infected gold miners in South Africa[J]. PLoS One, 2011, 6(10): e25571. DOI:10.1371/journal.pone.0025571 |
| [13] |
李晓灵, 曹玲, 余昌秀, 等. 艾滋病患者合并巨细胞病毒感染状况研究[J]. 现代预防医学, 2012, 39(9): 2278-2279. Li XL, Cao L, Yu CX, et al. Study on co-infection with human cytomegalovirus among HIV-infected individuals[J]. Mod Prev Med, 2012, 39(9): 2278-2279. |
| [14] |
胡志亮, 柏春琴, 杨永峰, 等. 36例住院艾滋病患者巨细胞病毒血症的临床随访及处理[J]. 中华传染病杂志, 2013, 31(6): 373-375. Hu ZL, Bai CQ, Yang YF, et al. Clinical follow-up and management of cytomegalovirus viremia in 36 AIDS patients in hospital[J]. Chin J Infect Dis, 2013, 31(6): 373375. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2013.06.014 |
| [15] |
潘克女, 张永乐, 徐爱芳, 等. HIV感染者CD4+T淋巴细胞计数及血浆和尿液人巨细胞病毒检测的临床意义[J]. 中国艾滋病性病, 2014, 20(12): 890-891, 894. Pan KN, Zhang YL, Xu AF, et al. Clinical relevance of peripheral blood CD4+T-lymphocyte cell counts and detection of cytomegalovirus in plasma and urine in patients with human immunodeficiency virus infection[J]. Chin J AIDS STD, 2014, 20(12): 890-891, 894. DOI:10.13419/j.cnki.aids.2014.12.003 |
| [16] |
梁均和, 陈安妮, 关毅荣, 等. HIV/AIDS患者外周血CD4+T淋巴细胞水平与巨细胞病毒感染相关性分析[J]. 皮肤性病诊疗学杂志, 2015(1): 18-20. Liang JH, Chen AN, Guan YR, et al. The correlation analysis of CD4+ T lymphocyte level and cytomegalovirus infection in the peripheral blood cells of AIDS patients[J]. J Diagn Ther Dermato-Venereol, 2015(1): 18-20. DOI:10.3969/j.issn.1674-8468.2015.01.006 |
| [17] |
Letendre S, Bharti A, Perez-Valero I, et al. Higher anti-cytomegalovirus immunoglobulin G concentrations are associated with worse neurocognitive performance during suppressive antiretroviral therapy[J]. Clin Infect Dis, 2018, 67(5): 770-777. DOI:10.1093/cid/ciy170 |
| [18] |
Focà E, Motta D, Pollara C, et al. Impact of detectable human cytomegalovirus DNAemia on viro-immunological effectiveness of HAART in HIV-infected patients naive to antiretroviral therapy[J]. New Microbiol, 2012, 35(2): 227-231. |
| [19] |
Grønborg HL, Jespersen S, Honge BL, et al. Review of cytomegalovirus coinfection in HIV-infected individuals in Africa[J]. Rev Med Virol, 2017, 27(1): e1907. DOI:10.1002/rmv.1907 |
| [20] |
Christensen-Quick A, Vanpouille C, Lisco A, et al. Cytomegalovirus and HIV persistence: pouring gas on the fire[J]. AIDS Res Hum Retroviruses, 2017, 33(Suppl 1): S23-30. DOI:10.1089/aid.2017.0145 |
| [21] |
Steininger C, Graninger W, Zoufaly A, et al. Aymptomatic CMV viremia is associated with increased levels of serum amyloid A in patients with advanced HIV-infection[J]. Eur J Med Res, 2008, 13(6): 304-308. |
| [22] |
Lacson JCA, Barnes RP, Bahrami H. Coronary artery disease in HIV-infected patients: downside of living longer[J]. Curr Atheroscler Rep, 2017, 19(4): 18. DOI:10.1007/s11883017-0651-4 |
| [23] |
Effros RB. The silent war of CMV in aging and HIV infection[J]. Mech Ageing Dev, 2016, 158: 46-52. DOI:10.1016/j.mad.2015.09.003 |
| [24] |
Grønborg HL, Jespersen S, Egedal JH, et al. Prevalence and clinical characteristics of CMV coinfection among HIV infected individuals in Guinea-Bissau: a cross-sectional study[J]. Trop Med Int Health, 2018, 23(8): 896-904. DOI:10.1111/tmi.13082 |
| [25] |
He N, Ding YY, Li J, et al. HIV and aging in mainland China: implications for control and prevention research[J]. Curr HIV/AIDS Rep, 2019, 16(6): 439-447. DOI:10.1007/s11904-019-00473-2 |
| [26] |
Mizushima D, Nishijima T, Gatanaga H, et al. Preemptive therapy prevents cytomegalovirus end-organ disease in treatment-naïve patients with advanced HIV-1 infection in the HAART era[J]. PLoS One, 2013, 8(5): e65348. DOI:10.1371/journal.pone.0065348 |
| [27] |
Micol R, Buchy P, Guerrier G, et al. Prevalence, risk factors, and impact on outcome of cytomegalovirus replication in serum of Cambodian HIV-infected patients (2004-2007)[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2009, 51(4): 486-491. DOI:10.1097/QAI.0b013e3181a254c2 |
| [28] |
Skipper C, Schleiss MR, Bangdiwala AS, et al. Cytomegalovirus viremia associated with increased mortality in cryptococcal meningitis in sub-Saharan Africa[J]. Clin Infect Dis, 2020, 71(3): 525-531. DOI:10.1093/cid/ciz864 |
| [29] |
Para MF, Kalish LA, Collier AC, et al. Correlates of change in cytomegalovirus viremia in patients with advanced human immunodeficiency virus infection who require transfusion[J]. J Infect Dis, 2001, 183(11): 1673-1677. DOI:10.1086/320702 |