2021, Vol. 42
文章信息
- 何佳谕, 高洁, 杨跃诚, 叶润华, 曹东冬, 王继宝, 丁盈盈, 段松, 何纳.
- He Jiayu, Gao Jie, Yang Yuecheng, Ye Runhua, Cao Dongdong, Wang Jibao, Ding Yingying, Duan Song, He Na
- 德宏傣族景颇族自治州抗病毒治疗的HIV感染者血小板动态变化的纵向研究
- A longitudinal analysis on dynamic change of platelet count in HIV-infected patients with access to antiretroviral therapy in Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture
- 中华流行病学杂志, 2021, 42(11): 1994-2000
- Chinese Journal of Epidemiology, 2021, 42(11): 1994-2000
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210607-00459
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文章历史
收稿日期: 2021-06-07
2. 德宏傣族景颇族自治州疾病预防控制中心, 芒市 678400;
3. 德宏傣族景颇族自治州人民医院, 芒市 678400
2. Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture Center for Disease Control and Prevention, Mangshi 678400, China;
3. People's Hospital of Dehong Dai and Jingpo Autonomous Prefecture, Mangshi 678400, China
抗病毒治疗有效降低了HIV感染相关疾病的发病率和死亡率，延长了HIV感染者的寿命[1]。然而，非艾滋病慢性病负担加重，其中心血管疾病是HIV感染者最常见的慢性病之一[2]。有队列研究指出，较高的血小板计数与心血管疾病、癌症的发病风险及死亡风险呈正相关[3]；血小板在动脉粥样硬化、炎症等的发生发展过程中起着重要作用[4]。目前我国的研究较少报道HIV感染者血小板的动态变化情况，国外的研究也相对较少。本研究拟在云南省德宏傣族景颇族自治州（德宏州）接受抗病毒治疗的HIV感染者中开展血小板动态变化情况及其影响因素的纵向观察，为进一步提高HIV感染者抗病毒治疗效果和生存质量提供参考依据。
对象与方法1.研究对象:来源于中国疾病预防控制信息系统艾滋病防治基本信息系统德宏州HIV感染者抗病毒治疗数据库。纳入标准：2018年1月至2020年8月新报告及既往报告的HIV感染者，年龄≥18岁，入组时尚未接受抗病毒治疗，知情同意。本研究通过复旦大学伦理委员会审批（IRB#2019-01-0727）。
2.调查方法:采用纵向研究设计。现场调查地点分别为德宏州人民医院、德宏州中医医院、瑞丽市人民医院、陇川县人民医院、盈江县人民医院、梁河县人民医院、芒市人民医院、芒市遮放镇中心卫生院和盈江县中医医院的感染科或艾滋病门诊。公共卫生医师、乡村医生对接受抗病毒治疗的HIV感染者进行入组前体检，收集社会人口学特征、HIV感染确证时间、感染途径、血小板计数、CD4+T淋巴细胞计数（CD4）、病毒载量、生化指标等基线和随访信息。血小板计数采用单通道电阻抗计数法测定。HCV抗体采用HCV-Ab ELISA试剂盒（北京万泰生物药业股份有限公司生产）检测。问卷调查收集研究对象体检指标、相关行为和生活方式情况。随访调查在抗病毒治疗后6、12、24个月进行，再次进行问卷调查、体格检查、血液样本采集和实验室指标检测。
3.相关定义:
（1）血小板计数[5]：①偏高：>300×109/L；②偏低：< 100×109/L。（2）BMI：①低体重：< 18.5kg/m2；②正常体重：18.5~kg/m2；③超重或肥胖：≥24.0kg/m2。（3）肝纤维化指数（FIB-4）：反映HIV感染者肝纤维化程度良好的无创性指标[6]：FIB-4=年龄× AST/血小板计数×ALT1/2：①得分 < 1.45表示正常程度肝纤维化；②1.45≤得分≤3.25表示中等程度肝纤维化；③得分>3.25表示严重肝纤维化。
4.质量控制:加强工作人员培训和复训，包括问卷调查、血液样本采集等。所有研究对象均收集指纹，使用指纹识别身份，减少假名、假姓和重名、重姓导致的身份识别问题，目前指纹识别率为91.76%[7]，对指纹无法识别者，再使用姓名和身份证等其他信息核对。
5.统计学分析:采用EpiData3.1软件建立和录入数据库，采用SAS9.4软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料用x±s描述，偏态分布用M（P25，P75）描述。计数资料用频数及构成比（%）描述。采用χ2检验或Fisher确切概率法分析分类变量的差异，Wilcoxon秩和检验分析连续变量的差异。由于分析的是重复测量资料，同一个体的各测量值之间不独立，存在内部相关性和缺失值，故不宜采用常规的方差分析方法。本研究采用线性混合模型（linear mixed model），该模型允许有缺失值，且没有因变量独立和等方差的要求。线性混合模型一般可表现为：
其中，X为固定效应自变量的设计矩阵，β是固定效应参数向量，Z为随机效应变量构造的设计矩阵，γ为高水平的随机效应向量值，ε为随机误差向量，不要求具有一般线性模型独立、等方差的假定。本研究定义模型为固定效应，将各随访点的血小板计数作为因变量，以入组时的血小板计数、随访时间等作为协变量，评估HIV感染者血小板纵向动态变化的影响因素。将可能的影响因素和协变量选入模型，估计模型参数。采用GraphPad Prism7.0软件绘制图形。双侧检验，检验水准α=0.05。
结果1.基线研究对象基本情况:761例HIV感染者中，年龄M（P25，P75）为40（32，48）岁，以男性（65.3%，497/761）、汉族（41.1%，313/761）和已婚（51.1%，389/761）为主，超重/肥胖占24.7%（184/ 761），异性性传播途径占79.6%（606/761），HIV感染确证时间为2018年及以后占66.6%（507/761）。见表 1。
2.基线及各次随访HIV感染者生化指标变化情况:基线不同性别的HIV感染者在HCV抗体、血红蛋白、血小板计数及其分类、白细胞计数、血肌酐、AST、ALT、FIB-4指标及其分类、病毒载量的分类差异有统计学意义（P < 0.05）。入组6个月随访HIV感染者374例，12个月555例，24个月233例；至少有一次随访记录的HIV感染者608例，随访率为80.0%；同时有12和24个月随访记录的HIV感染者220例。各次随访不同性别的HIV感染者在HCV抗体、血红蛋白、白细胞计数、血肌酐、AST、ALT、血小板计数及其分类方面差异仍有统计学意义（P < 0.05）。基线及各次随访调查的平均血小板计数女性均高于男性（P < 0.001），且随时间增加，各次随访的平均血小板计数逐渐升高。基线及各次随访调查血小板计数偏高的比例女性均高于男性（P < 0.05），且随时间增加，各次随访血小板计数偏高的比例逐渐增加，血小板计数偏低的比例逐渐减少。
抗病毒治疗后的HIV感染者CD4>500个/μl的比例逐渐增加，病毒载量≥105拷贝数/ml的比例逐渐降低，病毒载量低于检测限的比例逐渐增加；FIB-4指标逐渐降低，表明抗病毒治疗后肝纤维化程度逐渐改善。HIV感染者血浆TC、TG含量在抗病毒治疗后逐渐增加，提示抗病毒治疗后HIV感染者出现脂质代谢紊乱的现象。见表 2。
3.HIV感染者随访血小板计数的动态变化分析:经检验，性别与时间不存在交互作用，故未纳入模型进行分析。在校正年龄、基线血小板计数及时间因素后，多因素线性混合模型结果显示，女性（β=5.90，95%CI：1.09~10.70，P=0.016）、基线血小板计数（β=0.82，95%CI：0.79~0.86，P < 0.001）和随访时间（β=1.76，95%CI：1.52~2.01，P < 0.001）与HIV感染者随访血小板计数呈显著正相关。见表 3。
考虑到各次随访的HIV感染者人数不同，选取同时有12和24个月随访记录的HIV感染者进行敏感性分析，共纳入220例。在校正了年龄、基线血小板计数及时间因素后，多因素线性混合模型分析结果显示，年龄（β=-0.42，95%CI：-0.78~-0.06，P= 0.021）与HIV感染者的随访血小板计数呈显著负相关，女性（β=10.50，95%CI：2.24~18.74，P=0.013）、基线血小板计数（β=0.71，95%CI：0.65~0.77，P < 0.001）和随访时间（β=1.60，95%CI：1.20~1.99，P < 0.001）与HIV感染者的随访血小板计数呈显著正相关。见表 3。
4.分层分析:考虑肝纤维化的HIV感染者血小板计数明显降低，根据肝纤维化指数FIB-4进行分层分析，将HIV感染者分为有肝纤维化（FIB-4> 1.45）和无明显肝纤维化（FIB-4≤1.45）两组。在无明显肝纤维化的HIV感染者中，基线及各次随访平均血小板计数女性均高于男性；在有肝纤维化的HIV感染者中，基线的平均血小板计数女性仍高于男性，各次随访平均血小板计数女性较男性高，但差异无统计学意义。见图 1。
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| 注：aP < 0.01，bP < 0.05，cP < 0.001 图 1 2018-2020年德宏傣族景颇族自治州抗病毒治疗的HIV感染者平均血小板计数随时间变化情况 |
本研究发现，2018-2020年接受抗病毒治疗的HIV感染者抗病毒治疗效果较好，CD4>500个/μl的比例与病毒载量低于检测限的比例，在随访6、12和24个月期间逐渐增加，肝纤维化程度逐渐改善；至少有一次随访的HIV感染者608例，随访率为80.0%，表明德宏州HIV与衰老相关疾病纵向研究随访率尚可，艾滋病防治工作得到有序开展。
本研究发现，抗病毒治疗的HIV感染者平均血小板计数逐渐升高，提示抗病毒治疗有助于血小板计数的恢复，和既往研究结果一致[8]；基线及随访的平均血小板计数和血小板计数偏高的比例均呈女性比男性高的特点。纵向分析和敏感性分析的结果显示，在校正了可能的影响因素后，平均血小板计数与女性呈显著正相关，表明性别是HIV感染者血小板计数升高的独立影响因素。国外有横断面研究发现，在控制环境等可能影响因素后，不同性别、种族和年龄的一般人群血小板计数有差异，且呈现女性较男性高的特点，提示基因及激素可能对血小板计数有影响[9]。因心血管疾病死亡的女性明显多于男性[10]，我国>40岁的女性居民中，心脏性死亡与卒中死亡均已超过恶性肿瘤而分列第一、二位[11]，性别差异可能影响心血管疾病患者接受各种治疗措施的疗效[12]。有研究表明，与男性相比，女性血小板更容易被激活而聚集[13]。与一般人群一致，性别引起的HIV感染者血小板计数的差异可能是导致女性HIV感染者心血管疾病流行病学和预后差异的机制之一。
在HIV感染者中，心血管疾病的发病率较一般人群显著增加[14]；有研究报道HIV感染者更易出现血小板激活和功能失调的现象，导致持续的免疫激活和炎症反应，进而增加了心血管疾病的发病风险[15]。同时，有研究发现，在启动3个月的抗病毒治疗后，HIV仍然能在血小板内被检测到；因此，血小板在一定程度上也导致了HIV在机体中的储存和扩散[16]。本研究结果提示，应关注女性HIV感染者血小板计数偏高的现象，必要时给予干预，减少冠状动脉粥样硬化发生、发展以及血栓的形成，降低心血管疾病的发病率。在女性HIV感染者中充分合理应用阿司匹林能够在合理范围内降低血小板计数，对于心血管疾病特别是脑卒中的一级与二级预防具有重要意义，同时能够减轻HIV感染者体内的免疫和炎症反应[17]。
本研究存在不足。一是未与疾病结局相关联，未调查HIV感染者动脉粥样硬化、颈动脉斑块形成等心血管疾病的发病情况；二是随访有一定的脱失率，未能调查失访HIV感染者的抗病毒治疗情况及血小板计数的动态变化；三是队列样本量较小，仍需要大样本队列证实血小板计数在性别方面的差异。考虑到血小板在心血管疾病中的重要作用，本研究为探索HIV感染者心血管疾病发病机制相关研究提供参考依据。
综上所述，本研究纵向观察了HIV感染者血小板计数的动态变化情况，证实了女性HIV感染者平均血小板计数持续高于男性，这种相关性与HIV感染者的年龄、肝纤维化程度无关；提示不同性别的HIV感染者动脉粥样硬化、炎症的发生发展可能存在差异，应关注女性HIV感染者血小板计数的变化情况，及时给予干预，以减少相关疾病的发病率和病死率。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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