2022, Vol. 43
文章信息
- 汪涵, 樊俊宁, 余灿清, 郭彧, 裴培, 陈君石, 陈铮鸣, 吕筠, 李立明, 代表中国慢性病前瞻性研究项目协作组.
- Wang Han, Fan Junning, Yu Canqing, Guo Yu, Pei Pei, Chen Junshi, Chen Zhengming, Lyu Jun, Li Liming, for the China Kadoorie Biobank Collaborative Group
- 中国成年人体质指数和腰围与肾结石住院风险的关联研究
- Associations of body mass index and waist circumference with hospitalization risk of kidney stones in Chinese adults
- 中华流行病学杂志, 2022, 43(2): 154-161
- Chinese Journal of Epidemiology, 2022, 43(2): 154-161
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20210311-00201
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文章历史
收稿日期: 2021-03-11
2. 中国医学科学院阜外医院, 国家心血管病中心, 北京 100037;
3. 中国医学科学院, 北京 100730;
4. 国家食品安全风险评估中心, 北京 100022;
5. 英国牛津大学医学研究委员会人口健康研究组/临床与流行病学研究中心纳菲尔德人群健康系 OX3 7LF
2. Fuwai Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, National Center for Cardiovascular Diseases, Beijing 100037, China;
3. Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China;
4. China National Center for Food Safety Risk Assessment, Beijing 100022, China;
5. Nuffield Department of Population Health, Center for Clinical and Epidemiological Studies/Population Health Research Unit, Medical Research Council, University of Oxford, Oxford OX3 7LF, UK
肾结石是尿液中矿物质过度饱和而形成的结晶体，通常位于肾盏和肾盂，可游离或附着于肾乳头，是泌尿系统的常见疾病之一[1]。肾结石可导致血尿、肾绞痛和尿路感染等，严重者可出现肾功能衰竭，甚至危及生命[2]。近年来，全球肾结石的发病率与患病率均呈现逐年递增的趋势[3]。一项纳入8个国家调查数据的研究显示，肾结石年发病率约为114/10万~720/10万，患病率约为1.7%~14.8%[4]。据研究报道，中国人群的肾结石患病率从1991-2000年的5.95%增长到2011-2017年的10.63%[5]。另外，在首次发病后的5年内，肾结石的复发率高达35%[6]。因此，肾结石已成为全球亟待关注的公共卫生问题。有研究发现，随着体质指数（BMI）或腰围增加，肾结石的风险逐渐升高[7]。目前，相关研究多在发达国家人群中开展，研究中纳入的病例数多在几百至几千不等；同时，既往关于BMI或腰围与肾结石风险关联的研究结论并不一致[8-13]。本研究基于中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）项目50万余成年人的长期随访数据，分析中国成年人BMI和腰围与肾结石住院风险之间的关联。
对象与方法1. 研究对象：2004-2008年，CKB项目在全国5个城市和5个农村地区招募研究对象并完成基线调查。项目的详细介绍参见文献[14-16]。基线调查数据完整的研究对象共512 725名。本研究剔除基线自报患有慢性肾病（7 575人）、恶性肿瘤（2 578人）、BMI为极端值（< 15 kg/m2或≥40 kg/m2，517人）或缺失（2人）、腰围为极端值（< 50 cm或≥150 cm，31人）的研究对象，共纳入502 096人。
2. 研究内容：身高（身高仪）、体重（TANITA TBF-300GS体脂测量仪）、腰围（软皮尺）均由经过培训的调查员测量获得。本研究根据BMI（kg/m2）分为体重过低（< 18.5）、正常（18.5~23.9）、超重（24.0~27.9）和肥胖（≥28.0）；根据腰围（cm）分为非中心性肥胖（男性 < 85.0、女性 < 80.0）、中心性肥胖前期（男性85.0~89.9、女性80.0~84.9）和中心性肥胖（男性≥90.0、女性≥85.0）[17]。本研究涉及的人口学特征、生活方式和疾病史等信息均通过调查员当面询问获得。
CKB项目通过多种途径获取研究对象随访期间的发病与死亡信息，包括全民医保数据库（获取住院事件）、常规疾病与死亡监测系统及主动的定向监测。疾病编码采用国际疾病分类第10版（ICD-10）。本研究的结局事件包括随访期间首次记录的肾与输尿管结石（N20）、未特指肾绞痛（N23）。
3. 统计学分析：比较不同BMI和腰围分组人群的基线特征，连续变量采用一般线性回归模型，分类变量采用logistic回归模型，计算调整年龄、性别和地区后的均数或构成比。人年计算自基线调查完成后开始，直到出现研究的结局、死亡、失访或2017年12月31日为止。采用Cox比例风险回归模型分析BMI或腰围与肾结石住院风险之间的关联，以年龄为时间尺度，按年龄（5岁一组）和项目地区（10个地区）联合分层，估计风险比（HR）及其95%CI。模型对已知或可能的混杂因素进行分步调整。模型1调整性别（男、女）。模型2进一步调整文化程度（未正规上学、小学、初中、高中、大专、大学及以上），职业（农林牧渔劳动者、工人、行政及管理人员、专业技术人员、销售及服务工作人员、离退休、家务、私营业主、待业/下岗、其他），家庭年收入（< 2 500、2 500~、5 000~、10 000~、20 000~、≥35 000元），吸烟（从不/偶尔吸、非因病戒烟、当前吸烟或因病戒烟前1~、15~、≥25支/d），体力活动（MET-h/d），饮茶（从不饮茶、非每日饮茶、饮茶1~、3~、5~、≥7杯/d），饮酒（从不饮酒、非每日饮酒、饮酒且摄入酒精 < 30.0、30.0~、60.0~、≥90.0 g/d），红肉、乳制品、新鲜蔬菜、新鲜水果的摄入状况（按连续变量调整；根据类别中点值赋值：不吃/极少吃=0、每月吃数次=0.5、每周有1~3 d吃=2、每周有4~6 d吃=5、每天都吃=7），过去一年内持续服用维生素片、钙铁锌片≥1个月（是、否），高血压、糖尿病的基线患病状况（是、否）。模型3进一步调整腰围（cm）或BMI（kg/m2）。进行线性趋势检验时，将BMI或腰围以连续变量形式纳入模型。为检验结果的稳健性，研究进行了敏感性分析：①剔除基线后两年内发生肾结石的研究对象；②剔除随访期内发生未特指肾绞痛（N23）的研究对象；③额外调整冠心病、中风/小卒中、胆结石/胆囊炎的基线患病状况，利尿剂的使用情况。本研究还根据不同基线特征进行亚组分析，交互检验采用似然比检验，比较有、无交互项模型的差异是否有统计学意义。采用Stata 15.0软件进行数据分析，所有检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 基线特征：502 096名研究对象纳入分析，年龄（52.0±10.7）岁，女性占58.9%，城市居民占44.0%。人群超重率为33.2%，肥胖率为10.5%；中心性肥胖前期率为17.7%，中心性肥胖率为24.2%。研究对象的基线特征分布见表 1。与BMI或腰围正常者相比，BMI越高或腰围越大，女性、城市居民的比例越高，每天饮茶≥3杯、每周摄入红肉≥4 d的比例越高，体力活动水平越低，高血压、糖尿病的现患率越高。
2. 基线BMI或腰围与随访期间肾结石住院风险的关联：研究对象随访（10.7±2.2）年，累计随访5 381 180人年。随访期间，记录肾结石导致的首次住院共12 396例。不同特征人群首次因肾结石住院的发病密度（例/万人年）：男性和女性人群分别为26.6和20.7；< 50、50~、≥60岁人群分别为23.6、25.3、18.8；农村和城市居民分别为33.4和9.8。
调整潜在混杂因素后，BMI与肾结石住院风险之间的关联呈线性递增趋势（P < 0.001）（图 1）。以BMI（kg/m2）20.5~22.4者为参照组，< 18.5、18.5~20.4、22.5~23.9、24.0~25.9、26.0~27.9、28.0~29.9、≥30.0者的HR值（95%CI）依次为：0.96（0.87~1.05）、0.94（0.88~1.00）、1.11（1.05~1.17）、1.25（1.18~1.32）、1.29（1.21~1.37）、1.39（1.28~1.50）、1.54（1.40~1.71）。BMI每增加1 kg/m2，肾结石住院风险的HR值增加4%（HR=1.04，95%CI：1.04~1.05）。然而，在模型中进一步调整腰围后，BMI与肾结石住院风险的关联趋势不再具有统计学意义（P=0.745）（图 1）。敏感性分析结果未发生明显改变（结果未展示）。
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| 注：HR：风险比；发病密度单位：例/万人年；BMI（kg/m2）20.5~组和腰围（cm）75.0~组分别为参照组；Cox比例风险回归模型调整性别，文化程度，职业，家庭年收入，吸烟，体力活动，饮茶，饮酒，红肉、乳制品、新鲜蔬菜、新鲜水果的摄入状况，维生素片、钙铁锌片的服用情况，高血压、糖尿病的基线患病状况，BMI或腰围 图 1 BMI或腰围与肾结石住院风险的关联 |
调整潜在混杂因素后，腰围与肾结石住院风险的关联也呈线性递增的趋势（P < 0.001）（图 1）。与腰围（cm）75.0~79.9者相比，< 65.0、65.0~、70.0~、80.0~、85.0~、90.0~、≥95.0者的HR值（95%CI）依次为：0.82（0.74~0.91）、0.85（0.80~0.92）、0.95（0.89~1.00）、1.16（1.09~1.22）、1.22（1.15~1.30）、1.28（1.19~1.38）、1.46（1.35~1.58）。腰围每增加5 cm，肾结石住院风险的HR值增加9%（HR=1.09，95%CI：1.08~1.10）。在模型中进一步调整BMI后，腰围与肾结石住院风险的关联趋势不变，关联强度略有降低（图 1）。敏感性分析结果没有明显改变（结果未展示）。
按腰围和BMI联合分组时，以非中心性肥胖×体重过低或正常者为参照组，非中心性肥胖×超重或肥胖、中心性肥胖前期×体重过低或正常、中心性肥胖前期×超重或肥胖、中心性肥胖×体重过低或正常、中心性肥胖×超重或肥胖5组的HR值（95%CI）依次为：1.15（1.08~1.23）、1.25（1.16~1.35）、1.31（1.24~1.38）、1.31（1.12~1.52）、1.40（1.34~1.47）（图 2）。
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| 注：HR：风险比；发病密度单位：例/万人年；根据腰围（cm，男/女）和BMI（kg/m2）联合分为6组：< 85.0/80.0 & < 24.0、< 85.0/80.0 & ≥24.0、85.0/80.0~89.9/84.9 & < 24.0、85.0/80.0~89.9/84.9 & ≥24.0、≥90.0/85.0 & < 24.0、≥90.0/85.0 & ≥24.0；Cox比例风险回归模型调整性别，文化程度，职业，家庭年收入，吸烟，体力活动，饮茶，饮酒，红肉、乳制品、新鲜蔬菜、新鲜水果摄入状况，维生素片、钙铁锌片的服用情况，高血压、糖尿病的基线患病状况 图 2 腰围和BMI的联合分组与肾结石住院风险的关联 |
3. 亚组分析：在全人群中，中心性肥胖与肾结石住院风险的关联在不同年龄、地区、饮茶、饮酒、吸烟和绝经状况特征人群中不完全一致（交互P=0.005、< 0.001、0.030、0.032、0.049和0.008）。按其他基线特征进行亚组分析时，未发现有统计学意义的交互作用（交互P值均 > 0.05）（表 2）。
本研究基于大规模中国人群前瞻性队列数据，分析了BMI和腰围与肾结石住院风险之间的关联。结果表明，随着BMI或腰围增加，因肾结石住院的风险逐渐升高。在相互调整BMI或腰围后，仅腰围增加是肾结石住院风险升高的独立危险因素。
一项基于美国男性医生随访研究（Health Professionals Follow-up Study，HPFS）、护士健康研究（Nurses' Health Study，NHS）Ⅰ和Ⅱ三个队列数据的分析发现，肥胖导致有症状肾结石的发生风险升高[8]。在HPFS（基线年龄40~75岁）、NHSⅠ（基线年龄30~55岁）和NHSⅡ（基线年龄25~42岁）中，与BMI（kg/m2）21.0~22.9者相比，BMI≥30.0者发生有症状肾结石的RR值（95%CI）分别为：1.33（1.08~1.63）、1.90（1.61~2.25）和2.09（1.77~2.48）；与腰围（cm） < 86.4（男）/78.7（女）者相比，腰围 > 109.2（男）/101.6（女）者的RR值（95%CI）分别为：1.48（1.13~1.93）、1.71（1.40~2.10）和1.94（1.49~2.52）[8]。我国上海男性健康研究（Shanghai Men's Health Study，SMHS）和上海女性健康研究（Shanghai Women's Health Study，SWHS）分别纳入58 054名男性和69 166名女性，平均随访8年，发现与BMI（kg/m2）18.5~24.9者相比，25.0~29.9和≥30.0者自报发生肾结石的HR值（95%CI）分别为男性1.15（1.01~1.31）和1.30（0.94~1.80）、女性1.14（1.01~1.28）和1.17（0.92~1.49）；与腰臀比 < 0.90（男）/0.80（女）者相比，≥0.90（男）/0.80（女）者对应的HR值（95%CI）分别为：1.19（1.05~1.35）、1.13（1.01~1.27）[18]。类似的结果也见于美国女性健康行动观察性研究（Women's Health Initiative Observational Study，WHI）[10]和韩国三星健康队列研究[13]。然而，也有研究未发现BMI或腰围与肾结石风险之间的统计学显著性关联，可能与这些研究的病例数少、统计学效力低有一定关系[9, 11]。值得一提的是，既往研究的结局是自报发生肾结石，或通过腹部超声检查发现肾结石，其中无症状和有较严重临床症状的肾结石所占比例不甚清楚，可能导致不同研究的结果不完全可比。
既往研究即使同时涉及BMI和腰围（或腰臀比），也仅是分别分析各指标与肾结石风险的关联，未探讨两类指标是否存在独立影响。本研究在模型中对BMI和腰围进行相互调整后发现，BMI与肾结石住院风险的关联消失，而腰围与肾结石住院风险的关联仍然存在，提示中心性肥胖是肾结石住院风险升高的独立危险因素。肥胖者体内的脂肪组织含量过高，可促进单核细胞趋化因子-1、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子的表达，产生慢性炎症，进而损害肾组织的结构与功能，增加结石形成风险[19]。大部分研究认为，胰岛素抵抗是肥胖导致肾结石发病的重要原因[20-22]。生理状态时，胰岛素可刺激机体氨的合成；胰岛素抵抗状态下，氨的合成减少导致尿胺排泄降低，尿液pH值降低，从而有利于尿酸结石的形成[22]。体内脂肪酸过载可以使甘油三酯在肾脏组织异常累积，抑制近曲小管刷状缘内Na+/H+交换蛋白的活性，同样导致尿铵分泌减少、尿液酸性增加[23]。
本研究发现，腰围与肾结石住院风险关联的效应值在高年龄组中更低，可能与老年人群普遍缺乏维生素D、钙吸收能力降低有关；大部分膳食钙得以留存在肠道内结合草酸，导致尿草酸排泄减少、结石风险下降[24]。本研究观察到腰围与肾结石风险关联的效应值在农村居民中更低，可能因为该人群的肾结石基础风险较高，而由肥胖导致的额外增加的风险相对降低[25]。另外，本研究分别观察到在饮茶≥3杯/d、饮酒（酒精含量）≥30.0 g/d、未绝经女性人群中，中心性肥胖前期与肾结石住院风险关联的效应值，相比饮茶、饮酒较少或已绝经女性人群更低。考虑到茶（咖啡因、多酚、水）、酒（酒精、水）、雌激素均可通过不同机制对肾结石产生保护作用[26-28]，可能在一定程度上抵消肥胖对肾结石的不良影响。
本研究的优势为前瞻性研究设计；大样本，平均随访时间长达11年，累积病例数多，可对体格指标进行更细致的分组以观察关联趋势；BMI和腰围均由经过培训的调查员测量获得，避免了自报带来的信息偏倚；模型中尽可能控制了已知或可能的混杂因素，并根据基线特征进行了充分的亚组分析。本研究也存在局限性。首先，本研究在基线调查时未收集研究对象的肾结石现患信息，无法确定随访期间记录的肾结石住院是否为首次发生；然而，本研究在分析前剔除了基线自报患有慢性肾病的个体，在一定程度上可排除部分有症状的肾结石患者。其次，本研究的结局主要来自医保住院事件，会遗漏无症状或轻症无需住院的肾结石患者。但是，本研究关注更严重类型的肾结石，不考虑那些仅通过腹部超声检查发现的无症状肾结石，可能更具有公共卫生学意义。最后，本研究的体格指标仅在基线调查时测量，未考虑体格指标随时间的变化情况。
本研究基于CKB项目50万余人的前瞻性随访数据发现，BMI和腰围与中国成年人肾结石的住院风险呈正向关联，其中腰围增加是肾结石住院风险升高的独立危险因素。采取健康生活方式，保持正常体重，特别是控制腰围，对预防成年人发生严重影响健康的肾结石具有重要的公共卫生学意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 汪涵：撰写文章、分析数据；樊俊宁：分析数据；余灿清：采集数据、解释数据、修改文章；郭彧、陈君石、陈铮鸣、李立明：采集数据、项目管理、经费支持；裴培：采集数据；吕筠：构思研究、采集数据、解释数据、修改文章、项目管理、经费支持
志谢 感谢所有参加CKB项目的队列成员和各项目地区的现场调查队调查员；感谢项目管理委员会、国家项目办公室、牛津协作中心和10个项目地区办公室的工作人员
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