一、加强药物基因组学研究报告规范（Strengthening the Reporting of Pharmacogenetic Studies，STROPS）产生背景

精准医学是基于遗传、生物标志物或社会心理特征，针对患者的个体需求进行的诊断和治疗^[1]。药物基因组学是实现精准医学的重要工具，能够促进基于基因分型的精准用药，提高人群用药的安全性和有效性^[2-3]。

药物基因组学研究的目标是探究遗传变异与药物疗效和不良反应之间的关联。鉴于单个遗传变异对结局的影响很小，为获得具有统计学意义的遗传关联结果，这类研究对样本量提出了很高的要求。单个研究往往受限于一定的成本，而Meta分析可以整合多项研究的数据，无疑成了增大样本量、降低假阳性或假阴性结果概率的一种替代手段。然而由于缺乏专门的规范指导，目前药物基因组学研究的报告存在较多问题，如参考不同的指南命名基因型或表现型，未明确定义单倍型和等位基因，仅报告阳性结果的基因型，未清晰给出实验设计等^[4-5]。这些问题不仅妨碍Meta分析的有效进行和研究之间的横向比较，也严重损害研究的透明度和科学性，进而影响临床精准用药的有效实施。

为提高观察性流行病学研究报告质量，2007年，WHO发布观察性流行病学研究报告规范（The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）^[6]。2009年，又在STROBE的基础上制定了用于指导遗传学关联研究报告的STREGA规范（Strengthening the Reporting of Genetic Association Studies）^[7]。但遗传学关联研究关注遗传变异与特定性状、代谢途径或疾病的关联^[7]，药物基因组学研究则聚焦于遗传变异与药物疗效和不良反应之间的关系^[8]，上述两个规范不能完全适用于药物基因组学研究。基于此，由利物浦大学Jorgensen教授牵头的研究小组于2020年9月制定STROPS，以期为药物基因组学研究的报告提供专门指导^[8]。

二、STROPS的制定过程

STROPS条目清单的制定遵循已经发布的研究计划^[9]，由6位跨学科专家组成的指导委员会完成。在此过程中，指导委员会通过2轮德尔菲（Delphi）法征询过程，向71名外部专家（研究人员、审稿人和期刊编辑）征询意见和建议，最终就具体条目达成共识，完成STROPS指南的制定及解释性文件的草拟。

三、STROPS的内容

在STREGA的基础上^[10]，STROPS新增了17个条目，并对部分原有条目进行修订（表 1）。现就STROPS新增和修改条目进行重点介绍和讨论。

1. 适应于药物基因组学研究的修改：①将条目5中的“遗传关联”明确为“药物遗传关联”。②删除条目14中不适用于药物基因组学研究的“预测因子”。③条目16建议明确研究关注的遗传变异。在药物基因组学研究中，“暴露”即为遗传变异，因而删除条目14中对“暴露”进行定义的相关内容。④条目36建议将遗传位点信息与结局信息一起报告，而非作为基线信息报告。此非强制性条目，若继续作为基线信息报告也可接受。

2. 标准术语的使用：“遗传”“药物”“临床反应”等都建议使用标准术语定义。①条目17~19说明了对基因的命名要求。为识别不同研究中相同的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），建议标注参考SNP（reference SNP，rs）编号，每个rs号对应一组同一位置的SNP。对于单倍体型或星号等位基因，建议参考PharmVar数据库中的标准术语明确涉及的基因^[11-12]。由于某一人群的次要/突变/风险或效应（频率较低）等位基因可能是另一人群的主要/野生型/参考（频率较高）等位基因，在使用这些名词时应说明具体所指的基因和人群。②新增条目9建议报告研究对象所接触的药物、疗程和接触时长，并使用Drug Bank等标准化数据库中的通用药品名称。③条目13和14均建议使用标准术语报告患者的临床指征，可参考医学主题词表（Medical Subject Headings，MeSH）或国际系统医学术语全集（Systematized Nomenclature of Human and Veterinary Medicine Reference Terminology，SNOMED）。

3. SNP的选取和报告：①新增条目3建议在引言部分阐述基因位点和SNP基因型的选择依据。②条目35建议报告最初认为较为重要却未纳入分析的SNP并说明理由，如数据缺失过多等。③条目38建议报告所有偏离Hardy-Weinberg平衡的SNP并说明理由。

4. 对研究队列已发表相关结果的声明：在药物基因组学研究中，常见多篇文章报道同一患者队列的不同结局或遗传变异的情况。若其他研究已发表本研究同一队列或队列子集的结果，条目12建议提供重叠部分队列的信息和相关文章作为参考。

5. 样本和对照：①条目25建议报告样本量计算过程和依据，如果研究是对已有数据的二次利用，建议报告针对一定范围关联强度所计算的把握度。②对于病例对照研究，条目8建议说明对照的类型是确定对照还是一般人群对照，前者指从研究人群中选取确定不会发生结局的人群作为对照组（多以医院为基础），而后者指使用现有数据库中已知基因型的一般人群作为对照组（多以社区为基础）。

6. 结局的选择：研究者应说明结局选择的依据，不能仅凭统计学意义或主观感觉选择性报告结局，统计学结果不显著而既往研究已确定存在关联或有重要临床意义，以及COMET数据库（http://www.comet-initiative.org/）中总结的结局也需要考虑。

7. 基因分型的质量控制：基因分型技术种类繁多，不同方法的可靠性差异较大^[13]，因此基因分型过程应进行严格质控^[14]。条目22建议报告所有基因分型质量控制方法和结果，常用方法包括使用阴性对照、对全体或随机抽取部分样本重新进行基因分型。

8. 治疗依从性的报告：一般来说，控制一个非混杂协变量可以降噪，增强检测药物遗传关联的能力^[15]。患者的治疗依从性会影响用药量进而影响其对药物的反应，是药物基因组学研究关注的重要协变量。因此新增条目24和33建议报告治疗依从性的评估方法和控制方法。

9. 人群分层：遗传变异与治疗反应之间的显著关联可能是研究关注的SNP与真正存在药物遗传关联的SNP存在较强的连锁不平衡所致。不同人群中连锁不平衡的模式不同^[16]，可能导致观察到的药物基因组学关联存在差异。因此条目39建议报告人群分层的所有检验结果，对于包含多种族人群的研究，条目41建议报告各个种族的结果。

10. 假阳性结果的控制：药物基因组学研究可同时关注多个位点、多种结局或采用多种遗传模式假设，多重比较现象十分普遍，导致研究结果存在较大的假阳性风险。因此条目32建议报告多重比较调整的具体方法，以便读者评估出现假阳性结果的可能性。

11. 其他信息的报告：新增条目51、52、54建议提供研究的登记信息、伦理审批和数据库的公开情况。

四、实例解读

1. 实例背景：以一项队列研究和一项病例对照研究为例，分别探讨其是否符合STROPS。队列研究的实例于2015年发表在Journal of Clinical Oncology。巯嘌呤（mercaptopurine，MP）是治疗急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的主要药物，在ALL治疗期间MP的活性代谢产物水平升高，血液毒性增大，影响总体治疗效果，称为MP不耐症。Yang等^[17]从2项前瞻性临床试验中分别纳入657名和371名儿童，通过探索性全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）和队列研究，全面探究ALL儿童MP不耐症的遗传学基础。病例对照研究的实例来自2021年的British Journal of Pharmacology。García-Martín等^[18]为了探索导致对非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）产生交叉反应性超敏反应的遗传易感位点，以对NSAIDs有交叉反应性超敏反应的患者为病例组，以健康人群为对照组，采用针对PTGS1和PTGS2的全基因组测序，基于100对训练样本和540对验证样本发现并验证了两个PTGS1上的遗传位点。

2. 实例评价：具体评价结果及原因见表 2。整体上，队列研究的实例未充分阐释随访时间、失访的处理、研究对象的人口统计学特征、伦理审批等原始研究的基本信息，未提供研究队列已发表相关结果的声明，未考虑基因型质量控制的方法和Hardy-Weinberg平衡的检验。病例对照研究的实例未充分报告对照的选择及匹配方法、药物接触时长、基因分型的错误率和检出率、结果的外推性。两项研究均忽视了药物依从性、研究对象的亲缘关系等偏倚的影响，未报告样本量计算方法、缺失值处理方法、研究各阶段研究对象的数量、未经校正的估计值。因此，两者虽基本遵循STREGA的基本准则，但对STROPS修改或新增条目的报告仍不充分，整体报告质量有待提高。

五、结语

鉴于药物遗传关联的复杂性和影响结局的多种偏倚，清晰报告药物基因组学研究对结果的解释、评价和应用至关重要。标准术语的正确使用、研究内容和结果的完整报告以及对重要协变量的评估与控制都是提高报告质量的重要内容。对此，STROPS及其解释文件在STREGA的基础上进行补充和修改，为研究者报告药物基因组学研究提供专门指导。随着STROPS的广泛运用，期望药物基因组学研究更加科学、完善、透明，促进Meta分析的有效进行，从而为精准医学提供指导。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  鲁欣然，赖雪峰：论文撰写和修改；孙凤，詹思延：论文修改；王胜锋：论文修改、研究制定、经费支持