随着抗病毒治疗的普及，HIV感染者的预期寿命大幅提高^[1]，治疗重点正在从机会性感染转移到非传染性疾病的治疗和预防上。HIV感染者的心血管疾病风险高于一般人群^[2]。有研究预测心血管疾病会成为HIV感染者最大的非传染性疾病负担之一^[3]。而HIV感染及抗病毒治疗导致的血脂变化可能增加HIV感染者心血管疾病风险，加速心血管疾病的进展^[4]。对于HIV感染者血脂变化轨迹的总体描述及影响因素分析有助于识别和预防HIV感染者的心血管疾病风险。目前，尚不清楚HIV感染者血脂总体情况随抗病毒治疗时间的连续性变化。本研究分析2004-2021年浙江省台州市接受抗病毒治疗HIV感染者血清TC和TG随抗病毒治疗进展的变化轨迹及其影响因素，为HIV感染者心血管疾病防治提供参考依据。

1. 研究对象：来源于浙江省台州市HIV感染者抗病毒治疗数据库。纳入标准：2004年1月至2021年4月新报告及既往报告的HIV感染者，年龄≥18岁，入组时尚未接受抗病毒治疗，TC和TG的随访记录≥3次。

2. 研究方法：回顾性队列研究。HIV感染者信息包括人口学特征（年龄、性别、民族、文化程度和婚姻状况）、首次感染时间、感染途径、CD4⁺T淋巴细胞（CD4）计数、血脂的实验室监测结果等。应用潜在类别混合模型中的多元潜在类别混合模型描述研究对象接受抗病毒治疗后血脂变化轨迹，采用多因素logistic回归分析血脂变化轨迹的影响因素。多元潜在类别混合模型将轨迹定义为：危险轨迹（倒U形、进展型）和一般轨迹（U形）。危险轨迹为具有更高心血管疾病风险的，具有先上升后下降趋势的轨迹；一般轨迹为大部分人具有的，特征是持续缓慢增加趋势的轨迹。

3. 统计学分析：应用多元潜在类别混合模型的无监督聚类分析探索脂质分布浓度的异质性。本研究中仅包括TC和TG。使用对数转换将血脂指标的正偏态分布转化为正态分布，模型的因变量是log₁₀（TC）和log₁₀（TG）。使用R 3.5.0软件LCMM软件包multlcmm函数评估一系列脂质多项式参数关于抗病毒治疗时间的函数，分组范围为2~5。脂质的年龄函数采用3种（线性、2次和3次）。分析均包含随机截距和随机斜率。所有模型使用不同的起始值和通过网格搜索获得的初始值重新运行多次以避免收敛到局部最大值。最终模型根据最小贝叶斯信息准则确定。最佳拟合模型选择标准：①模型在贝叶斯信息标准方面的显著改进，贝叶斯信息标准减少值≥10分^[5]；②所有潜在类别的后验概率均 > 0.7；③任何单一轨迹组内人数≥2%。研究的计量资料偏态分布采用M（Q₁，Q₃），计数资料采用构成比（%）进行描述。采用多因素logistic回归模型分析危险血脂轨迹影响因素。双侧检验，检验水准α=0.05。

1. 基本特征：2 079例HIV感染者中，年龄M（Q₁，Q₃）为31（43，55）岁，以男性（78.1%）和已婚（58.7%）为主。BMI≥24.0 kg/m²占18.9%，异性性传播途径占67.7%。3种血脂轨迹根据形状分别倒U形（2.3%，48/2 079）、U形（66.4%，1 381/2 079）和进展型（31.3%，650/2 079），危险轨迹的比例占33.6%。见表 1。

表 1 接受抗病毒治疗的不同特征HIV感染者血脂变化轨迹状况

表选项

2. 血脂轨迹影响因素分析：HIV感染者平均每人进行了7次（范围：3~16次）血脂测量。拟合过程的潜在类生长混合模型结果见图 1和表 2。从所有研究模型中选择了具有3类的2次参数模型。倒U形和进展型的脂质预测浓度水平在抗病毒治疗开始时增加，分别在第4年和第7年开始下降，而U形组别的预测轨迹在治疗开始后随着治疗时间的增长而稳步缓慢增加。

图 1 HIV感染者血脂轨迹随抗病毒治疗时间变化分类

图选项

表 2 参数估计最佳拟合三类二次潜在类生长混合模型拟合数据

表选项

为探索HIV感染者这两种危险轨迹的影响因素，将血脂的传统影响因素及抗病毒治疗相关因素进行危险轨迹的单因素分析，P < 0.10的影响因素纳入多因素回归模型。多因素logistic回归分析结果显示，相比于抗病毒治疗方案为齐多夫定-替诺福韦-依非韦伦（3TC-TDF-EFV）、基线TC水平 < 5.2 mmol/L、基线TG水平 < 1.7 mmol/L、BMI为18.5~23.9 kg/m²、基线CD4计数 < 200个/μl和抗病毒治疗时间 < 5年者，抗病毒治疗方案一直使用齐多夫定-拉米夫定-依非韦伦（3TC-AZT-EFV）（aOR=1.99，95%CI：1.44~2.77）和更换为克力芝（LPV/r）（aOR=3.17，95%CI：2.00~5.01）、基线TC水平分别为5.2~6.1 mmol/L（aOR=2.55，95%CI：1.92~3.39）和≥6.2 mmol/L（aOR=5.89，95%CI：3.76~9.25）、基线TG水平分别为1.7~2.2 mmol/L（aOR=2.00，95%CI：1.53~2.62）和≥2.3 mmol/L（aOR=6.51，95%CI：4.97~8.54）、BMI≥24.0 kg/m²（aOR=1.44，95%CI：1.11~1.88）的HIV感染者较容易出现血脂变化的危险轨迹。而BMI < 18.5 kg/m²（aOR=0.55，95%CI：0.35~0.86）、基线CD4计数为200~349个/μl（aOR=0.67，95%CI：0.52~0.87）和≥350个/μl（aOR=0.71，95%CI：0.54~0.94）、抗病毒治疗时长为5~9年（aOR=0.74，95%CI：0.56~0.99）和≥10年（aOR=0.53，95%CI：0.22~0.67）的HIV感染者较不容易出现血脂变化的危险轨迹。见表 3。

表 3 HIV感染者血脂危险轨迹的多因素logstic回归分析

表选项

接受抗病毒治疗的HIV感染者中可能观察到异常的血脂谱^[6]。目前已有多个研究说明了抗病毒治疗和血脂异常之间的关系^[7-8]，但主要集中在单个血脂指标分别与抗病毒治疗药物的关系，忽略了脂质之间的相关性。对于不同的脂质，个体可能被划分为不同的潜在风险组，并得出相互矛盾的结果。对每种脂质进行单独分析并不能将个体很好地划分在固定的组别。探索不同脂质的共同潜在组别有助于更好地了解脂质分布随时间的变化情况。多元潜在类别混合模型实现了对多种脂质随时间的整体动态轨迹的描述。有少量研究探索了脂质谱变化在一般人群中的轨迹^[9]。山东省一项研究报告一般人群的3项血脂指标存在U形、倒U形和进展型3种血脂轨迹和心血管疾病的关系^[10]，结果显示倒U形和进展型血脂轨迹都是心血管疾病的危险因素轨迹。由于TC主要由HDL-C和LDL-C决定，本研究选取TG和TC指标作为一个整体，反映HIV感染者脂质的整体轨迹。本研究发现，随着抗病毒治疗的进行，脂质可以被共同表征为3种不同的轨迹类别：U形、倒U形和进展型。这与上述报告结果相一致^[10]。

将倒U形和进展型血脂轨迹规定为危险轨迹后，多因素分析结果显示，使用AZT和后期更换了LPV/r的HIV感染者更容易具有危险血脂轨迹。已有多研究显示LPV/r与血脂异常相关^[11]。艾滋病抗病毒治疗手册表明高脂血症是蛋白酶抑制剂和非核苷类反转录酶抑制剂（EFV和NVP）的不良反应之一，而核苷类反转录酶抑制剂AZT有影响肝脂肪积累的报道^[12]。本研究发现，AZT也可能对HIV感染者血脂水平存在不良影响。基线CD4计数水平高、抗病毒治疗时间长的HIV感染者相对不容易具有危险血脂轨迹。这说明，≥5年的长时间抗病毒治疗可能有利于使HIV感染者血脂水平保持在一个平稳状态，在CD4计数水平较高时尽早进行抗病毒治疗有利于预防血脂危险轨迹发生。倒U形和进展型的血脂轨迹在前4~7年呈上升状态到达峰值后下降，提示抗病毒治疗初期HIV感染者更应该关注自身血脂情况，谨慎使用对血脂有不良影响的药物。

本研究的优势在于研究队列是大型HIV人群队列，在相当长的随访期内重复测量了多次血脂数据。应用的方法是多因素潜在类别混合模型，它把多个连续性变量的重复测量数据转化成一个分类指标而达到缩减数据（data reduction）的目的，有助于描述多个相关生物标志物的共同轨迹，并且轨迹斜率有助于确定关键时点。本研究将2种脂质作为一个整体来考虑，描述了HIV感染者脂质情况随抗病毒治疗时间的不同变化。本研究存在局限性。首先，脂质数据是基于现有国家抗病毒治疗数据库中的医疗记录，本研究仅纳入了有2项血脂指标且随访次数 > 2次的参与者，基线数据和血脂数据有一定程度的缺失；其次，没有足够的降脂治疗信息以及研究对象中较严重的药物毒副反应信息，不能排除健康工人效应偏性；最后，中位随访时间为3.9年，可能会错过脂质模式中更长的变化。

综上所述，HIV感染者抗病毒治疗后血脂的危险轨迹状态与AZT和LPV/r等特定抗病毒药物使用、治疗时长、基线CD4及TC和TG水平，以及BMI显著关联，有必要从启动抗病毒治疗时对HIV感染者即加强血脂监测和针对性干预措施。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王妙辰：研究实施、论文撰写、数据整理、数据分析、论文修改；汪剡灵、沈伟伟、夏晶晶：采集数据；林海江、丁盈盈、陈潇潇：研究设计、行政和技术支持；何纳：研究设计、论文指导、行政和技术支持

志谢 感谢山东大学阿力木·达依木在软件运用及数据分析方面的帮助