2023, Vol. 44
文章信息
- 蔡欢乐, 杜志成, 王莹, 朱淑明, 李菁华, 张王剑, 顾菁, 郝元涛.
- Cai Huanle, Du Zhicheng, Wang Ying, Zhu Shuming, Li Jinghua, Zhang Wangjian, Gu Jing, Hao Yuantao
- HBV感染人群中运动与非酒精性脂肪性肝病的关联性分析
- Association between physical exercise and non-alcoholic fatty liver disease in people infected with hepatitis B virus
- 中华流行病学杂志, 2023, 44(3): 445-451
- Chinese Journal of Epidemiology, 2023, 44(3): 445-451
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20220907-00769
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文章历史
收稿日期: 2022-09-07
2. 北京大学公众健康与重大疫情策略防控战略研究中心, 北京 100191
2. Peking University Center for Public Health and Epidemic Preparedness & Response, Beijing 100191, China
据报道，全球慢性HBV感染者约2.57亿，而我国约7 000万例[1]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）为代谢应激性肝损伤[2]，已成为继病毒性肝炎后常见的慢性肝病之一。全球成年人NAFLD患病率为6.3%~45.0%[3]，我国为27.37%[4]，且年均新发4%左右[5]。近年来HBV感染者中发生NAFLD者越来越多[6]，患病率最高可达40%[7]。但学术界对两种疾病的联系尚未得到一致结论[8-11]，且关于其影响因素的研究尚不充分。NAFLD的影响因素众多，主要包括饮食、运动、吸烟、饮酒、体重和慢性病等[12-14]。已有研究发现，运动与NAFLD的关系密切[15-16]。临床上常采用饮食控制联合加强运动的生活方式干预形式来控制NAFLD[17-18]。但关于防控NAFLD的适宜运动强度、运动时间、运动量的证据尚缺乏，且很少有研究在HBV感染者中开展。本研究基于2016-2020年国家科技重大专项HBV感染者数据，分析运动与NAFLD患病的关联，并对协变量进行亚组分析，以提供不同特征HBV感染者对运动和NAFLD关联效应差异的证据。
对象与方法1. 研究对象：根据慢性HBV感染的诊断标准[1]，基于2016-2020年国家科技重大专项调查的广东省3 813例HBsAg阳性者即HBV感染者，排除急性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎患者等后，纳入有HBV感染临床诊断或既往史者2 486例，并签署知情同意书。根据非酒精性脂肪肝的诊断标准[2]，剔除患丙型肝炎或戊型肝炎等可导致肝脏脂肪变性疾病者、有过量饮酒史者（男性和女性每周饮酒折合乙醇含量分别为 > 210 g和 > 140 g）[2]、问卷回答存在逻辑错误者。本研究已通过中山大学公共卫生学院生物医学研究伦理委员会的审批（批准文号：L2017-030）。
2. 研究变量：
（1）患NAFLD：符合脂肪性肝病的影像学诊断标准，无饮酒史或无过量饮酒史者，排除基因3型HCV感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、药物性肝病和全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病[2]。其余研究对象为未患NAFLD（其他）HBV感染者。
（2）运动情况：从运动强度（高强度、中强度）、运动时间和运动代谢当量共4个变量评估调查对象的运动情况。①高强度运动：研究对象近一周是否进行高强度运动；②中强度运动：研究对象最近一周是否进行中强度运动；③运动时间：根据每周中强度运动时间是否超过150 min[19]（高强度运动时间相当于中强度运动时间的2倍[20]），产生二分类变量“经常运动”；④运动代谢当量：根据总代谢当量（MET-h/周）=持续时间（h）×每周运动频率×MET[20]，计算每周高、中强度运动的总MET。
（3）协变量：①基本特征变量：性别、年龄、文化程度、家庭年收入、高血压病史；②生活习惯相关变量：BMI、每日蔬果摄入量、每日肉类摄入量、吸烟、二手烟暴露史。
3. 统计学分析：采用R 4.1.2软件进行数据分析。将所有HBV感染者按照是否患NAFLD分组描述，比较两组特征分布。采用logistic回归探究运动与NAFLD的关联。以是否NAFLD患病作为因变量，分别将4个运动情况变量作为自变量，进行单因素logistic回归分析，仅发现“中强度运动”变量有统计学意义，针对“中强度运动”变量构建层次logistic回归，模型1为“NAFLD与中强度运动”，模型2为“模型1+基本特征变量”，模型3为“模型2+生活习惯相关变量”。将模型3按照各协变量做亚组分析，探讨其效应修饰作用。在敏感性分析中，将运动强度的2个变量（高强度和中强度运动）处理为1个三分类变量（高/中强度运动、中强度运动和无运动）[21]，检验模型3结果的稳健性。另外，利用Bootstrap重抽样以检验内部真实性。以P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 基本情况：纳入2 259例HBV感染者，其中NAFLD患者454例（20.10%）。NAFLD患者与其他HBV感染者在性别、年龄、文化程度、家庭年收入、每日蔬果摄入量、吸烟、二手烟暴露等情况的分布差异无统计学意义。而NAFLD患者中，有高血压病史（P < 0.001）、BMI≥24.0 kg/m2（P < 0.001）和每日肉类摄入量较多者（P=0.020）占比较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。
2. 运动情况及其与NAFLD的关联：研究对象中，高强度运动者200例（9.56%），中强度运动者429例（20.34%），经常运动者345例（17.12%），总代谢当量为（5.83±17.98）MET-h/周。单因素logistic回归分析发现中强度运动是NAFLD的保护因素（OR=0.75，95%CI：0.57~0.99）。其他运动情况同样为NAFLD的保护因素（OR < 1.00），但均差异无统计学意义。见表 2。
对上述具有统计学意义的中强度运动模型，逐步调整协变量。模型2调整基本特征变量后，发现中强度运动为NAFLD的保护因素（OR=0.72，95%CI：0.53~0.97）。在模型2的基础上，再调整生活习惯相关变量后，发现中强度运动仍为NAFLD的保护因素（OR=0.66，95%CI：0.46~0.94）。见表 3。
3. 亚组分析：按模型3中的所有协变量进行分层。亚组分析结果提示，相比于男性、年龄≥45岁、文化程度中学及以上、家庭年收入 > 8万元、无高血压病史、BMI < 24.0 kg/m2、每日蔬果和肉类摄入量较少、吸烟或有二手烟暴露等人群，女性（OR=0.61，95%CI：0.36~1.01）、年龄 < 45岁（OR=0.24，95%CI：0.06~0.80）、文化程度小学及以下（OR=0.16，95%CI：0.04~0.49）、家庭年收入较低（< 3万元，OR=0.39，95%CI：0.16~0.89；3万~8万元，OR=0.64，95%CI：0.40~1.00）、有高血压病史（OR=0.45，95%CI：0.21~0.88）、BMI≥24.0 kg/m2（OR=0.66，95%CI：0.43~1.01）、每日蔬果摄入量较多（OR=0.61，95%CI：0.38~0.97）、每日肉类摄入量较多（OR=0.49，95%CI：0.23~0.97）、不吸烟（OR=0.66，95%CI：0.45~0.95），无二手烟暴露史（OR=0.61，95%CI：0.37~0.97）的人群，可能对中强度运动与NAFLD的关联效应更加敏感。见表 4。
4. 敏感性分析：将运动强度处理为1个三分类变量后，结果依然稳健。其中，与无运动组相比，中强度运动为NAFLD的保护因素（OR=0.64，95%CI：0.43~0.94），但是高/中强度运动OR值为0.82（95%CI：0.49~1.34），差异无统计学意义（P > 0.05）。Bootstrap重抽样对模型3分析发现，结果的内部真实性良好。
讨论本研究分析了运动与NAFLD之间的关联。在该人群中，各种运动情况所占比例较低，尤其是高强度运动。校正协变量后发现，中强度运动是NAFLD的保护因素。女性、年龄 < 45岁、文化程度较低、家庭年收入较低、有高血压病史、BMI≥24.0 kg/m2、每日蔬果摄入量较多、每日肉类摄入量较多、不吸烟和无二手烟暴露史的人群对中强度运动与NAFLD的关联效应可能更加敏感。
一项综述表明，无论是横断面研究、队列研究，还是随机对照试验，均提示运动与NAFLD的发生发展显著相关，具有保护作用，且与运动类型关系不大[15]。另一项Meta分析纳入13项随机对照试验，结果表明运动干预可以显著降低NAFLD患者的代谢相关指标[21]。Zhang等[22]在中国开展一项随机对照试验包括220名研究对象，分析高强度和中强度运动对NAFLD患者肝内TG含量的影响，在6个月时，高/中强度和中强度运动能够分别减少肝内TG 5.0%（95%CI：2.8%~7.2%）和4.2%（95%CI：2.0%~6.3%），在12个月时，高/中强度和中强度运动能够分别减少肝内TG 3.9%（95%CI：1.7%~6.0%）和3.5%（95%CI：1.3%~5.6%），且高/中强度和中强度运动的效应差异无统计学意义[22]。运动作为NAFLD的保护因素，其可能的机制包括减重、提高机体对胰岛素的敏感性，减少肝脏新脂肪的产生，协助清除肝脏脂肪等[23-24]。
一项综述研究显示，男性和中老年人群更易患NAFLD[25]。运动锻炼在中老年人群中不易被接受，且效果并不明确[25]，这与本研究发现一致。另外，研究显示文化程度越高者对NAFLD的认知更好[26]。因此，该人群患NAFLD后可能采取加强运动的形式来控制疾病的进展，使患者与非患者的运动情况差异无统计学意义。目前大量临床证据表明，NAFLD与高血压之间存在双向关系，两者互为其独立的危险因素[27]。因此，在有高血压病史的人群中，运动对NAFLD保护效应更明显，可能的原因是运动既能有效控制高血压的进展，又能直接防控NAFLD。在生活习惯中，每日蔬果及肉类摄入量较多的人群，其体重或BMI可能更高[15]。有随机对照试验表明，运动对NAFLD的保护作用来源于脂肪的减少或体重的减轻[28]。肥胖人群运动的效果将更加显著。当前，有关吸烟与NAFLD相关的研究证据尚不充足[29]。但Dai等[30]开展的一项有7 203名研究对象的横断面研究，探索同型半胱氨酸与NAFLD的关联性，分层分析发现，不吸烟人群的关联效应（OR=1.42，95%CI：1.26~1.59）显著强于吸烟人群（OR=1.06，95%CI：0.91~1.23）。该结论与本研究中发现在不吸烟或无二手烟暴露史的人群中关联效应更强的结果一致。吸烟或二手烟可能通过氧化应激、炎症反应、脂质合成等途径导致NAFLD的患病风险增加[30-31]，从而导致运动对其保护效应减弱甚至不显著。
本研究的优势为以HBV感染者为研究人群，探索了NAFLD在该人群中的影响因素；采用了运动强度、运动时间、MET多种途径评价运动情况，为防控HBV感染者患NAFLD提供更具体的运动方式或思路；对各协变量均进行了分层分析，更好地揭示其对运动与NAFLD关联性的效应修饰作用。
本研究存在局限性。横断面调查的暴露与结局的时间顺序不确定，无法得到确切的因果关系，但通过既往对生理机制的研究可做出运动对NAFLD具有保护效应的合理推断；研究对象中各类运动者的比例较低，除中强度运动以外，尚未发现其余运动情况与NAFLD的关联；调查问卷通过图片辅助尽量减少偏倚，仍存在回忆偏倚[15]；亚组分析存在人数较少的问题，暴露与结局的关联可能难以检出，结论外推时需谨慎。
综上所述，中强度运动在HBV感染者中与NAFLD存在关联，具有保护效应。女性、低龄、低文化程度、低家庭年收入、有高血压病史、BMI偏高、每日蔬果与肉类摄入量较多、不吸烟和无二手烟暴露史的人群可能对该保护效应更敏感。HBV感染者无论是否已经罹患NAFLD，适当运动均有助于防控NAFLD的发生和发展，运动以中强度为宜。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 蔡欢乐：论文撰写、数据整理/分析、论文修改；杜志成、王莹：研究设计/指导、调查实施、数据整理、论文修改；朱淑明：数据整理；李菁华、张王剑、顾菁：研究指导、论文修改；郝元涛：研究设计/指导、论文修改
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