高血压是早死和心血管疾病发病的重要危险因素^[1]，给全球造成了沉重的疾病负担，也是我国面临的重大公共卫生问题。2019年，全球死亡的主要危险因素是高SBP，致1 080万人死亡^[2]。2017年，中国有254万人死于高SBP，其中95.7%死于心血管疾病^[3]。根据中国高血压调查(2012-2015年)，我国≥18岁人群高血压粗患病率达27.9%(加权患病率为23.2%)^[4]。可见，高血压在我国的患病情况不容忽视，加强对高血压的防治至关重要。目前对高血压分布特征的描述多集中于一般人群^[4-6]，双生子人群研究相对较少。对双生子人群进行描述，不仅可以了解双生子这类特殊人群的高血压分布情况，还可以利用其天然的匹配特点，控制早期宫内环境、共同生活环境等混杂因素，比较同卵双生子(monozygotic twins，MZ)和异卵双生子(dizygotic twins，DZ)的遗传差异，探究遗传和环境因素对高血压的作用。中国双生子登记系统(Chinese National Twin Registry，CNTR)是中国最大的双生子登记系统，为探究遗传和环境因素对慢性病的影响提供了宝贵资源^[7]。本研究旨在利用CNTR≥18岁成年双生子的登记数据，描述其高血压分布特征，为我国成年双生子人群中高血压的流行情况提供基础数据，从而为探究高血压的遗传学背景提供线索。

对象与方法 (1) 研究对象

CNTR于2010-2018年在山东省、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省、河北省、云南省11个项目地区共收集了124 780名研究对象的登记数据。在剔除缺失高血压变量(n=898)、信息登记时未满18岁(n=52 537)或缺失年龄变量(n=110)、双生子对信息均登记不全或重复(n=50)、单胞胎或多胞胎(n=1 159)、缺失性别及卵型等其他关键变量(n=806)的研究对象后，本研究最终纳入69 220名(34 610对)成年双生子。研究对象均已签署知情同意书，研究通过北京大学生物医学伦理委员会审查(批准文号：IRB00001052-11029/14021)。

(2) 研究变量

(1) 基本信息：CNTR通过统一的面访式问卷调查收集研究对象的一般人口学特征，如年龄、性别、地区等。本研究将11个项目地区按秦岭-淮河线划分南、北方，即浙江省、江苏省、四川省、上海市及云南省为南方地区，山东省、北京市、青海省、天津市、黑龙江省及河北省为北方地区。

(2) 高血压患病情况：根据研究对象对问题“您是否曾被县级或以上医院诊断患有高血压？”的回答，确定其是否患病。

(3) 生活方式：吸烟指平均每天吸1支及以上的纸烟(或通过其他方式吸入等量的烟草)，并且持续1年及以上。停止吸烟半年及以上被定义为曾经吸烟。根据问卷问题“您是否吸烟？”，本研究将吸烟状态分为从不吸烟、曾经吸烟和当前吸烟。饮酒指平均每日饮酒1两及以上，并且已经连续饮1年及以上。停止饮酒半年及以上被定义为曾经饮酒。根据问卷问题“您是否饮酒？”，本研究将饮酒状态分为从不饮酒、曾经饮酒和当前饮酒^[8]。

(4) 卵型判定：结合问卷问题“双生子两人长得像不像？”和年龄、性别判定卵型：两人长相像且年龄、性别均相同者为MZ，两人长相不像或性别不同者为DZ。经本项目组评估，本研究使用的问卷法判定的卵型结果与“金标准”基因鉴定法的判断结果一致率达0.87^[9]，适用于大型流行病学调查。

(3) 质量控制

在研究设计、现场实施、数据收集阶段，CNTR均设有完善的三级质控体系，且对调查员进行了严格统一的规范化培训，以保证现场调查质量。在分析数据前，对数据进行了质量评估和清理。除主要居住地类型因某些项目点未收集外，其余协变量的完整率均超过82%，未发现逻辑错误。

(4) 统计学分析

由于双生子对内两人的非独立性，本研究采用以双生子对编号(即每一对双生子的共同编号)为随机效应项的单变量线性回归模型、logistic回归模型和多项logistic回归模型，描述研究对象不同卵型间的基本特征。计算研究对象高血压报告患病率，采用随机效应logistic回归模型检验高血压的基本特征分布差异，分别以女性、18~29岁、南方地区、乡村、小学及以下、已婚、BMI正常、从不吸烟、从不饮酒、先出生人群为对照；采用分层随机效应logistic回归模型检验不同特征下高血压报告患病率的卵型差异，并根据模型需要，调整年龄、性别、卵型和地区协变量。此外，本研究利用双生子对自成匹配的特点，分析双生子对内高血压患病一致性分布。高血压患病一致率，即高血压同病率，定义为对内两人均患高血压的双生子对与对内至少一人患高血压的双生子对的比值。比较MZ和DZ的同病率可以判断该表型是否受遗传因素影响^[10]。由于MZ共享100%遗传背景，DZ共享50%遗传背景^[7]，若MZ同病率高于DZ，提示该表型受遗传因素影响，遗传度不为0。进一步为避免性别和卵型的交互作用，在同性别双生子对中描述两种卵型的高血压同病率在不同特征的分布情况，并根据公式计算高血压在不同特征各层内的遗传度：，式中，h²为遗传度，C_MZ、C_DZ分别为MZ、DZ的同病率^[11]。采用χ²检验、连续性校正χ²检验比较不同卵型之间高血压患病一致性的差异及不同特征研究对象高血压同病率的卵型分布差异，双侧检验，检验水准α=0.05。分类变量采用构成比，连续变量采用x±s描述。统计学分析均使用Stata 16.0软件进行，以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果 (1) 基本特征

共纳入69 220名(34 610对)成年双生子，其中MZ为19 082对(55.1%)；研究对象年龄为(34.1±12.4)岁，北方地区占56.4%。不同卵型双生子间年龄、性别、地区、婚姻状况、BMI、吸烟及饮酒状况存在差异。与DZ相比，MZ的平均年龄偏大，北方地区、未婚者比例较低。MZ的BMI偏低，从不吸烟、从不饮酒的比例也均低于DZ。双生子人群总体高血压报告患病率为3.8%(2 610/69 220)，MZ患病率(4.2%，1 589/38 164)高于DZ(3.3%，1 021/31 056)，差异有统计学意义(P < 0.001)。见表 1。

(2) 高血压的分布特征

总人群分析结果显示，高血压报告患病率在不同人群特征和地区特征的分布存在差异。具体表现为随年龄增长，高血压报告患病率呈现增长趋势，18~29岁高血压报告患病率仅为0.2%，而≥50岁组增长至18.2%；居住于城镇人群的高血压患病率高于居住于农村者；已婚人群高于未婚人群；超重或肥胖人群均高于正常体重者；当前吸烟或曾经吸烟、当前饮酒或曾经饮酒人群中高血压报告患病率更高(均P < 0.05)。在双生子研究中，还特别需要比较高血压的卵型分布特征。不同卵型间高血压报告患病率较为均衡。除后出生组，其余各特征人群MZ与DZ的高血压报告患病率差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

(3) 双生子对内高血压同病率分布

为探究遗传和环境因素对高血压的影响，以对内至少一人患高血压的双生子对为研究对象，分卵型进行高血压同病率分析，结果显示，本研究中共有685对双生子对均患高血压，1 240对双生子对高血压患病状态不一致。双生子高血压同病率为35.6%，其中MZ为43.2%，DZ为25.3%，差异有统计学意义(P < 0.001)。见表 3。进一步按性别、年龄、地区分层分析，发现在不同性别、年龄或地区中，MZ高血压同病率均高于DZ。见图 1。

为避免性别对结果的影响，仅纳入对内至少一人患高血压的同性别双生子对分析高血压同病率的差异。在1 588对同性别双生子对中，MZ同病率为43.2%，DZ为27.0%，差异有统计学意义(P < 0.001)，其遗传度为22.1%(95%CI：16.3%~28.0%)。

进一步探讨遗传和环境因素对高血压的影响，发现在不同性别、年龄、地区亚组的同性别双生子中，均有MZ的高血压同病率大于DZ的趋势，且差异有统计学意义，提示在这些特征组别中，高血压受遗传因素影响，遗传度均不为0(P < 0.001)。具体而言，女性的高血压同病率、遗传度均高于男性；≥50岁人群的高血压同病率高于18~49岁人群，但高血压的遗传度差异不大；南方地区人群的高血压同病率高于北方地区的人群，但高血压的遗传度差异不大。见表 4。

考虑到性别、年龄和地区之间可能存在相互作用，对3个维度进一步分层分析，在各层中均可观察到MZ高血压同病率高于DZ的趋势。但在南方地区，仅高年龄组人群在不同卵型间的同病率差异有统计学意义(P < 0.05)；而在北方地区，除高年龄组女性，其余联合特征人群在不同卵型间的同病率差异均有统计学意义(P < 0.05)，提示高血压的患病可能受到交互作用的影响。不同性别、年龄、地区亚组高血压遗传度略有不同。见表 5。

讨论

本研究基于CNTR在11个项目地区募集的登记数据，最终纳入34 610对双生子以分析成年双生子人群高血压患病的分布特征。本研究双生子人群总体高血压报告患病率为3.8%，≥50岁人群高血压报告患病率达18.2%。双生子人群的报告高血压患病分布特征存在人群和地区差异，总体与一般人群中的发现相似^{[4, 6, 13]}。这些差异可能与生活方式、生理变化、饮食习惯、体力活动及社会压力等有关。目前多数研究支持吸烟是高血压的危险因素^[14]，但戒烟对高血压的影响存在争议。戒烟可减少炎症，但同时也可导致体重增加；而体重增加可能导致血压、心率和血脂升高，从而增加高血压发生的风险^[15]。一项回顾性队列研究发现，与吸烟者相比，戒烟罹患高血压的风险更高，且高血压发生风险随戒烟时长增加而升高^[16]。但也有Meta分析表明，与当前吸烟者相比，戒烟不会增加高血压的发病风险^[17]。此外，本研究中曾经吸烟者、曾经饮酒者的报告高血压患病率高，也可能是研究对象因患高血压而改变了原来的生活方式，开始戒烟、戒酒。

双生子人群的特殊性在于能够通过对MZ和DZ同病率的比较，判断性状是否受遗传的影响，从而为进一步研究高血压发生的遗传学背景提供线索。本研究中的MZ高血压报告患病率为4.2%，DZ患病率为3.3%，差异有统计学意义。但在进一步分析各人口特征对于高血压患病的影响时，发现除后出生组研究对象之外，其余各特征的MZ和DZ组间差异无统计学意义，说明后续分析不同卵型间高血压同病率时，MZ和DZ间具有可比性。进一步利用同性别双生子对进行研究发现，MZ和DZ的报告高血压患病一致性存在差异，MZ的报告高血压同病率(43.2%)高于DZ(27.0%)，且差异有统计学意义，提示遗传因素在高血压中起作用。本研究得到高血压遗传度为22.1%(95%CI：16.3%~28.0%)。据既往家系研究和双生子研究的估计：高血压遗传度约为46%~61%^[18-19]，SBP的遗传度约为31%~63%，DBP的遗传度约为24%~74%^[20-24]。但也有两项研究的结果与本研究相似。Alwan等^[25]的研究结果显示，SBP的遗传度为21%，DBP为25%。Muñoz等^[26]的研究结果显示，自报高血压遗传度为28%(95%CI：28%~29%)^[26]。各研究得到的遗传度不尽相同可能与不同种族之间遗传背景不同有关。

进一步分层分析发现，本研究中女性遗传度高于男性，这可能是由于男性群体中饮酒等影响高血压的危险因素更普遍^[27-28]，其高血压的发生更容易受环境影响，故其遗传度的估计相对较低，提示男性可能更需要注重健康的生活方式，从而预防高血压的发生发展。本研究发现与Zeegers等^[24]的研究一致。但Hottenga等^[29]的研究表示未发现高血压的遗传度在性别之间有差异。各研究结论尚不一致，引起不同性别间的高血压患病差异的机制仍需进一步探索。本研究发现高血压的遗传度在不同年龄段的人群中差异不大，与本课题组既往研究相似，Wang等^[30]通过Meta分析发现年龄对血压遗传度没有实质影响。此外，Vinck等^[31]的研究也显示，血压遗传度在各年龄组较为明显，尽管点估计值随年龄的增长而趋于减少，但组间差异无统计学意义。Iliadou等^[32]也通过对研究对象成年期6年内的重复测量发现了SBP和DBP的遗传稳定性。但也有研究表明，由于环境因素的影响在不断积累，青春期后期和成年早期形成的生活方式(如吸烟、饮酒)产生的影响会在中年阶段表现，遗传因素对SBP的作用可能在30多岁时达到最大值^[33-34]。未来研究应将更多环境因素纳入分析中，以获得更稳健的高血压遗传度来进行比较。

联合性别、年龄和地区分层分析，在南方地区，高年龄组人群受遗传因素影响，而在北方地区的高年龄组女性中未发现遗传效应，提示地理位置可能修饰遗传因素对于高血压患病的影响。后续应进一步分层探究不同特征人群的遗传度大小，以揭示不同的人群特征对高血压遗传效应的影响。

不同于其他着重估计高血压遗传度的研究，本研究主要为中国成年双生子人群的高血压患病情况及分布特征提供依据。目前国内少有双生子人群高血压患病分布情况的大样本研究，而本研究基于CNTR，覆盖全国11个省份，较全面地描述了双生子人群高血压分布特征。相比一般人群研究，本研究利用双生子对可以控制遗传和早期家庭环境因素的特点，对双生子高血压患病分布的差异和对内同病率等进行分析，发现高血压受遗传因素的影响，且遗传效应可能存在人群差异。

本研究存在局限性。首先，本研究通过志愿者登记系统纳入参与者，志愿参与的研究对象可能表现更为健康。其次，本研究数据包括高血压患病状况及关键协变量等均源于研究对象自报，难以避免信息偏倚。但本研究2 644名研究对象在后续调查数据中的自报高血压患病与经统一标准检测的高血压一致率为70.54%，提示自报信息有一定的准确性。此外，本研究使用同病率来估计遗传因素对高血压患病的影响，该方法无法利用对内均未患病的双生子对的信息及测量的环境指标，且结果可能受人群中基础患病率的影响。

综上所述，本研究通过对CNTR登记的34 610对成年双生子进行分析，发现双生子人群的高血压患病分布存在人群和地区差异。双生子对内同病率分析提示高血压为可遗传的性状，但在不同特征的人群中遗传效应大小可能存在差异。高血压受遗传和环境因素共同作用，发病机制复杂，目前仍需更多高质量的双生子人群随访研究阐明遗传和环境因素对高血压的影响，从而为高血压防治政策的制定提供建议。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  汪昱彤：数据整理、统计分析、论文撰写；曹卫华、吕筠、余灿清、王胜锋、黄涛、孙点剑一、廖春晓、庞元捷：结果解释、文章修改；逄增昌、俞敏、汪华、吴先萍、董忠、吴凡、江国虹、王晓节、刘彧、邓健、陆林：项目实施、数据采集；高文静：构思研究、结果解释、文章修改；李立明：项目整体规划、研究设计、实施督导、项目协调