高脂血症也称血脂异常，是指由遗传因素和环境因素共同影响而导致的以血液中总胆固醇(serum total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低为主的复杂代谢性疾病^[1]。十年间中国人群的血脂水平逐步升高，高脂血症患病率明显增加，中国成年人高脂血症总体患病率由2002年的18.6%上升至2012年的40.4%^[2]。高脂血症最主要的危害是导致血管炎症并最终发展为动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)^[3]。ASCVD主要包括冠心病、卒中和外周血管疾病，导致高死亡率和高致残率，造成沉重的疾病负担，是目前广受关注的公共卫生问题^[4]。

目前高脂血症的分布特征分析多数基于一般人群展开，双生子人群中研究较少^[5-7]。利用双生子这一特殊人群对高脂血症的分布特征进行描述，得到不同遗传共享程度背景下高脂血症的分布特征，初步探索遗传因素对高脂血症的作用。中国双生子登记系统(Chinese National Twin Registry，CNTR)是中国最大的双生子资源库^[8]，本研究利用CNTR中≥18岁成年双生子的登记数据，描述成年双生子高脂血症的分布特征，为我国成年双生子人群中高脂血症的流行情况提供数据基础，为今后高脂血症的遗传流行病学研究和病因学分析提供线索。

对象与方法 (1) 研究对象

本研究基于CNTR在山东省、浙江省、江苏省、四川省、北京市、上海市、天津市、青海省、黑龙江省、河北省、云南省11个项目地区募集的124 780名研究对象的登记数据(2010-2018年)，剔除登记时年龄未满18周岁(n=53 046)、年龄信息不完整(n=33)、双生子年龄信息不一致(n=87)、重复登记(n=279)、性别信息不完整(n=23)、三胞胎或单胞胎(n=1 018)、卵型信息不完整(n=782)、高脂血症信息缺失(n=382)的研究对象，最终纳入69 130名(34 565对)成年双生子进行后续分析。研究对象均已签署知情同意书，研究方案已通过北京大学生物医学伦理委员会审查(批准文号：IRB00001052-11029/14021)。

(2) 研究内容和定义

(1) 一般人口学特征：CNTR采用面访式问卷调查获取一般人口学特征，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、主要居住地类型、出生顺序等。年龄组根据18~、30~、40~、50~、≥60岁标准划分为5组。11个项目地区根据秦岭-淮河线划分南、北方两组，其中北京市、青海省、河北省、黑龙江省、山东省、天津市为北方地区；浙江省、江苏省、四川省、上海市、云南省为南方地区^[9]。本研究将婚姻状况分为已婚、离异/丧偶、未婚3组，将文化程度分为小学及以下、初/高中、大专及以上3组。本研究根据研究对象对问题“主要居住地为城镇或乡村”的回答将主要居住地分为城镇与乡村两组。

(2) 研究变量：根据研究对象对问题“高血脂患病情况(县级或以上医院医生诊断)”的回答，将研究对象的高脂血症患病情况分成患病与不患病两组。本研究通过问卷调查研究对象吸烟、饮酒、体力活动3种行为生活方式情况。通过询问研究对象“是否吸烟”与“是否饮酒”，将研究对象分为从不吸烟、曾经吸烟、当前吸烟3组与从不饮酒、曾经饮酒、当前饮酒3组；根据研究对象对“您现在是否有每周至少5天、每天至少30分钟的中等强度或高强度的体力活动”的回答，结合《中国居民膳食指南(2022)》^[10]将研究对象分为体力活动充足与不足两组。本研究根据研究对象自报的身高、体重计算其BMI，BMI(kg/m²)=体重(kg)/身高(m)²，并根据《成人体重判定》^[11]将研究对象分为肥胖(≥28.0)、超重(24.0~)、正常体重(18.5~)、低体重(< 18.5)4组。

(3) 卵型鉴定：结合问卷问题“这对双生子长得像不像(目前或近期状况)”以及性别判定卵型，回答“相似”且性别相同者被判定为同卵双生子(monozygotic twins，MZ)，回答“不相似”或性别不相同者被判定为异卵双生子(dizygotic twins，DZ)。问卷法判断卵型的结果与“金标准”基因鉴定卵型的结果一致率达到0.87^[12]，适用于大型流行病学调查。本研究中872名研究对象有基因数据，经基因鉴定的卵型结果与问卷结果一致性超过90%。

(3) 质量控制

CNTR是多中心研究，在研究设计、现场实施、数据收集阶段均建立三级质控组织体系，并严格执行调查人员的培训与考核制度，以保证项目实施质量。在数据分析前对所有数据进行了质量评估和数据清理，在剔除高脂血症信息缺失的样本后，协变量除主要居住地类型由于部分项目点未收集，体力活动信息完整率为75%外，其余变量信息完整率均 > 80%，未发现逻辑错误。经身份证得到的性别与自报性别信息核对一致率为97%。本研究中2 644名研究对象有空腹血样，自报高脂血症和经血样本统一标准检测的高脂血症一致率为68%。

(4) 统计学分析

连续变量采用x±s表示，非连续变量采用频数(百分比)或调整后的构成比表示。采用χ²检验、连续校正χ²检验比较不同特征研究对象高脂血症同病率的卵型分布差异，双侧检验，检验水准α=0.05。统计学分析均使用Stata 15.1软件进行。

(1) 双生子分布特征：由于双生子对内两成员的非独立性，采用随机效应模型的logistic回归、多项logistic回归、线性回归进行分析，以双生子对编号(即每一对双生子的共同编号)为随机效应，描述不同卵型间的基本特征。随后模型调整性别、年龄、地区和卵型，描述不同特征间高脂血症患病率。并按照不同特征进行分层分析，检验在各层中MZ和DZ高脂血症患病率差异是否有统计学意义。

(2) 双生子对内分析：由于双生子对内匹配的特点，本研究对双生子对内高脂血症患病一致性分布进行分析。高脂血症患病一致率，即高脂血症同病率，定义为在患有高脂血症的双生子对(双生子对内至少一人患高脂血症)中，两人均患高脂血症的双生子对占比，即对内两人均患高脂血症的双生子对/(对内两人均患高脂血症的双生子对+患高脂血症不一致的双生子对)。由于MZ共享100%基因、DZ共享50%基因，双生子对内共享宫内环境^[8]，因此若MZ同病率大于DZ，则提示高脂血症受到遗传因素的影响。此外为避免性别的影响，进一步在同性别双生子中，分卵型、年龄、性别、地区描述高脂血症同病率分布情况，并根据Holzinger公式计算高脂血症的遗传度：，式中，h²为遗传度，C_MZ、C_DZ分别为MZ、DZ的同病率^[13]。

结果 (1) 双生子基本特征

共纳入69 130名(34 565对)成年双生子，其中MZ为19 061对(55.1%)。研究对象年龄为(34.2±12.4)岁，男性占57.9%，北方地区占56.4%，主要居住地为乡村者占57.9%。不同卵型间年龄、性别、地区、婚姻状况差异有统计学意义(P < 0.05)，与DZ组相比，MZ组的平均年龄较大，MZ组男性占比较高，北方、未婚者占比较低。全部研究对象中不吸烟者占72.8%，不饮酒者占77.6%，体力活动充足者占41.8%，BMI为(22.6±3.3)kg/m²，体重正常者占63.2%。不同卵型间吸烟、饮酒、体力活动及BMI差异有统计学意义(P < 0.05)。与DZ组相比，MZ组曾经吸烟、当前吸烟、曾经饮酒、当前饮酒、体力活动充足及低体重者占比较高，MZ组平均BMI较低、肥胖者占比较低。双生子人群总体高脂血症患病率为1.3%(895/69 130)，其中MZ与DZ患病率差异无统计学意义(P=0.342)。见表 1。

(2) 不同卵型的双生子高脂血症分布

高脂血症患者中，男性(1.49%)多于女性(0.98%)，城镇(2.78%)高于乡村(1.32%)，已婚(1.59%)高于未婚(1.08%)，体力活动不足(1.72%)高于体力活动充足(1.35%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。随着年龄的增长、文化程度的提高及BMI的升高，高脂血症患病率呈现增长趋势。初/高中组(1.57%)、大专及以上组(2.58%)高脂血症患病率均高于小学及以下组(1.02%)。超重组(1.85%)、肥胖组(4.48%)高脂血症患病率均高于正常体重组(0.65%)。相较于从不吸烟、从不饮酒者，曾经吸烟与当前吸烟、曾经饮酒与当前饮酒者高脂血症患病率更高，其中以曾经吸烟(2.34%)、曾经饮酒(3.02%)者为最高。不同卵型间高脂血症患病率较为均衡。除曾经饮酒组外，其余特征人群中MZ与DZ高脂血症患病率差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

(3) 双生子对内高脂血症同病率分布

为探究遗传和环境因素对高脂血症的影响，以720对至少1人患有高脂血症的双生子为研究对象，分卵型进行高脂血症同病率分析，结果显示，本研究中175对双生子均患有高脂血症，545对双生子对患高脂血症不一致，高脂血症同病率为24.3%[175/(175+545)]。其中MZ同病率为29.1%(118/405)，DZ同病率为18.1%(57/315)，且差异有统计学意义(P < 0.05)。对不同年龄、性别、地区亚组进行分析，MZ同病率均高于DZ。见图 1。

为避免性别的影响，只纳入584对同性别的至少一人患有高脂血症的双生子进行分析。在584对同性别双生子中，MZ高脂血症同病率为29.1%，DZ为21.8%，差异无统计学意义(P > 0.05)。

在不同性别、地区、年龄的同性别双生子中，MZ高脂血症同病率高于DZ，但仅在女性与北方组中不同卵型间差异有统计学意义(P < 0.05)，在北方组和女性组中，高脂血症遗传度分别为13.04%(95%CI：2.61%~23.47%)、18.59%(95%CI：4.43%~32.74%)。见表 3。

由于性别、地区之间可能存在相互作用，进一步进行分层分析。发现除南方-男性组外，其余3组MZ高脂血症同病率高于DZ，并且在北方-女性组中二者差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

讨论

本研究基于CNTR的登记数据，最终纳入69 130名成年双生子分析高脂血症的分布特征。本研究双生子人群高脂血症患病率为1.3%，利用2010年第六次全国人口普查数据进行标化后本研究高脂血症标化患病率为2.3%^[14]。

本研究高脂血症标化患病率低于一般人群。Song等^[15]结合全国3项共涉及33万人次的大型横断面研究发现高TC、高TG、高LDL-C、低HDL-C加权患病率分别5.8%、15.0%、7.2%以及24.9%，这3项研究对于高脂血症的判定是通过空腹静脉血检测血脂指标。一项采用自我报告方式诊断高脂血症的研究调查中国7个省(市)共7 572名≥60岁老年人，发现高脂血症患病率为3.62%^[16]，与本研究结果较为接近，因此考虑可能是不同的高脂血症诊断方式导致患病率差异。除此之外，由于我国居民对高脂血症知晓率较低^[17]，并且多数高脂血症患者无症状或体征异常发生，高脂血症的发现大多依靠体检，可能导致本研究中对高脂血症患病率的低估。同时，由于CNTR属于志愿者登记系统，可能存在志愿者偏倚；再加上双生子与一般人群相比宫内生长发育存在一定特殊性^[18]。这些原因也可能导致本研究高脂血症患病率偏低。

本研究发现高脂血症患病率在不同人口学特征、个体行为方式间存在差异，男性、年长、已婚、较高的文化程度、城镇、吸烟、饮酒、体力活动不足以及超重、肥胖人群中高脂血症患病率更高，而这基本与我国一般人群中高脂血症患者分布特征一致^[5-7]，即较高的社会经济水平、不健康的行为生活方式、超重、肥胖与高脂血症患病相关。目前研究公认超重、肥胖是高脂血症的主要危险因素，胰岛素抵抗是肥胖中常见的代谢紊乱类型，而这也是导致高脂血症的机制^[19]。多数研究支持吸烟、饮酒是高脂血症的危险因素^[20-21]，但肥胖会改变与吸烟、饮酒与高脂血症之间的关系。本研究发现曾经吸烟、曾经饮酒人群高脂血症患病率更高，可能是这部分患者因知晓病情而改变生活方式，也有可能因为肥胖影响曾经吸烟、曾经饮酒对高脂血症的作用。

本研究发现相较于女性，男性高脂血症患病率更高。目前关于性别对高脂血症的影响尚无定论^{[7, 22-24]}。我国3项基于一般人群的大型横断面研究发现，女性高TC、高LDL-C患病率高于男性，男性高TG、低HDL-C患病率高于女性^[15]。本研究因未进一步对高脂血症进行分类分析，未能探究性别对高脂血症的真实影响。

双生子对内分析中，通过比较不同卵型高脂血症同病率差异可以提示遗传因素对高脂血症的影响。本研究中MZ和DZ高脂血症患病率差异无统计学意义，并且不同特征人群中MZ与DZ高脂血症患病率差异无统计学意义，说明不同人群特征的MZ与DZ高脂血症患病情况可比。在本研究中发现MZ高脂血症同病率为29.1%，高于DZ的18.1%，且差异有统计学意义，提示遗传因素在高脂血症患病中起作用。进一步利用同性别双生子，验证了高脂血症可能受到遗传因素影响，北方、女性组高脂血症遗传度分别为13.04%、18.59%。本研究中遗传度是以高脂血症作为分类表型而计算得到，既往研究证明高脂血症分类表型与连续表型遗传度差异无统计学意义^[25]。一项利用组内相关系数法在中国成年双生子中开展的研究发现TC、TG、HDL-C遗传度分别为0.37，0.18，0.24，高于本研究结果^[26]。而国外研究报告的高脂血症遗传度与我国结果不尽相同。一项利用澳大利亚老年双生子的研究发现各项血脂指标遗传度均在0.40左右^[27]。韩国双生子研究发现高TG和低HDL-C遗传度分别高达0.54和0.77^[25]。而一项利用匈牙利双生子的研究估计在调整性别和年龄后发现TC遗传度为0、而HDL-C、TG遗传度分别为0.36、0.44^[28]。

分层分析发现在控制性别的条件下，年龄不再影响高脂血症受遗传因素的作用大小。这与部分研究结论一致，研究者总结多项不同年龄范围的双生子横断面研究发现，尽管不同研究使用不同方法估计血脂指标的遗传度，但结果相对一致，并且未观察到遗传度存在明显的年龄趋势^[29]。一项纵向研究发现部分血脂指标如TG遗传度随着年龄的增长而下降^[30]，而另一项以老年双生子为研究对象的纵向研究发现血脂指标遗传度随着年龄的增长而增加^[31]。因此，目前关于年龄在遗传因素对高脂血症影响中的作用尚无定论。

本研究基于CNTR，是国内少有的关注双生子人群的高脂血症分布特征的大样本研究；同时，双生子研究在没有基因型数据的情况下，也能为遗传和环境因素对高脂血症作用大小提供线索。

本研究存在局限性。首先本研究通过研究对象的自报结果得到高脂血症与其他信息，可能存在信息偏倚。其次，本研究未能细分高脂血症类型，而不同类型的高脂血症受遗传和环境因素的影响大小不同，对研究结果可能产生影响。

综上所述，本研究利用CNTR的登记数据中34 565对成年双生子分析发现双生子人群中高脂血症患病率在不同特征人群间分布存在差异。双生子对内高脂血症同病率分析提示高脂血症受到遗传因素影响，且在不同性别和地区间遗传效应大小存在差异。成年女性、居住于北方的双生子高脂血症受遗传因素影响较大，成年男性、居住于南方的双生子高脂血症受环境因素影响较大。因此可针对不同性别、地区的人群采取不同预防和干预措施，以便更好地预防和控制高脂血症。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  缪珂：数据整理、统计分析、论文撰写；曹卫华、吕筠、余灿清、王胜锋、黄涛、孙点剑一、廖春晓、庞元捷：结果解释、文章修改；逄增昌、俞敏、汪华、吴先萍、董忠、吴凡、江国虹、王晓节、刘彧、邓健、陆林：项目实施、数据采集；高文静：构思研究、结果解释、文章修改；李立明：项目整体规划、研究设计、实施督导、项目协调