2023, Vol. 44
文章信息
- 赵禹碹, 宋明钰, 余灿清, 吕筠, 李立明, 孙点剑一.
- Zhao Yuxuan, Song Mingyu, Yu Canqing, Lyu Jun, Li Liming, Sun Dianjianyi
- 嵌合染色体变异全基因组关联研究进展
- Progress on genome-wide association studies on mosaic chromosomal alterations
- 中华流行病学杂志, 2023, 44(7): 1146-1150
- Chinese Journal of Epidemiology, 2023, 44(7): 1146-1150
- http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.cn112338-20230105-00009
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文章历史
收稿日期: 2023-01-05
2. 北京大学公众健康与重大疫情防控战略研究中心, 北京 100191
2. Peking University Center for Public Health and Epidemic Preparedness & Response, Beijing 100191, China
嵌合染色体变异（mosaic chromosomal alteration，mCA）由体细胞嵌合的概念衍生而来[1-2]。体细胞嵌合指发生在体细胞的突变致使体内出现多种核型细胞系的现象，包括点突变、小规模DNA片段及大规模染色体的插入、缺失及重排等，发生于大规模染色体的嵌合现象就叫作mCA[3]。根据染色体的不同mCA还可分为常染色体mCA和性染色体mCA，均与年龄呈正相关[4]，mCA因此也被视为人类衰老表型之一[5]，为研究基因组和人体衰老提供新视角。
mCA包含的染色体结构和数目的变异被认为是细胞癌变的来源之一[6]，相较于小型DNA片段变异，mCA因其变异范围大，所涉及的变异基因数目更多，对于基因组转录和翻译的影响更广泛，也更易引起细胞癌变或衰老。近年来，越来越多的大型人群研究将mCA的关联表型从癌症扩展至衰老、多种慢性病及感染性疾病等[3, 7-8]，除常被研究的血液系统癌症及实体瘤外[9-10]，mCA还可能是心脑血管疾病、败血症、肺炎等疾病的危险因素[4, 11]，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关[12]，且可能减少个体寿命[4]。mCA与疾病的关联证明其不仅是一种突变现象，将其作为预测疾病的生物标志也具有一定实用价值。
全基因组关联研究（GWAS）即通过基因组测序和分析，在全基因组范围内分析单核苷酸多态性（SNP）与性状之间的关联[13]。Loh等[14]、Terao等[15]分别在英国生物银行（UKB）和日本生物银行（BBJ）对mCA开展GWAS，发现了不同种类mCA的遗传相关位点。将GWAS运用于mCA，有助于探寻mCA的遗传易感位点，从单基因或多基因共同作用的角度解释mCA可能的发生机制。通过建立SNP工具变量或多基因评分可探究mCA和疾病间的因果关联，也有助于mCA相关疾病共同遗传通路的探索，协助衰老相关疾病的易感性及诊断的研究，从而达到更好地预防和诊断疾病的目的。本文对mCA的GWAS展开综述。
1. mCA概述：mCA指全染色体或亚染色体水平上超过1 Mb基因改变致使体内有多种核型细胞系的现象[3, 16]，包含非整倍体、染色体片段的重复或缺失、拷贝数中性杂合性缺失（CN-LOH）、异位和倒位[3, 17-18]。
mCA可能由遗传和环境共同作用而发生（图 1）。在细胞生长分化的过程中，所有细胞都可能在细胞分裂、DNA复制和修复过程中发生错误从而产生突变，此过程可能受到遗传或者紫外线、环境污染等因素影响而加剧[4, 19-20]，一些细胞在突变中获得了选择优势从而能在个体体内保留，突变规模也可能从小规模的DNA突变逐渐扩展至染色体片段变异，即mCA。另外也有研究表明吸烟等不良生活方式可能与特定种类mCA的发生有关[21-22]。mCA的发生通常还伴随着染色体上基因的富集或者缺失，引起基因数目失衡、基因过度表达或者沉默[4, 23]，基因转录和翻译过程受到影响，多种细胞或组织的生理功能、细胞间通讯以及机体免疫受损[4, 24]，进而引起基因组、细胞及机体衰老和多种衰老相关疾病。
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| 图 1 嵌合染色体变异（mCA）的发生过程及可能的致病机制 |
基因芯片及相应算法的开发推进了mCA在人群中的检测。已有研究于2012年开发出利用SNP阵列数据识别mCA的方法，该方法通过计算B等位基因频率（BAF）以及R比值对数值（LRR），联合基因频率异常和拷贝数改变两项指标，具有一致率高、研究间可比性强的特点[9-10]。识别到的常染色体mCA主要分为3类：嵌合获赠突变、嵌合缺失突变及CN-LOH，而性染色体mCA的种类识别不够准确，多数研究仅描述性染色体缺失。
现有大型人群mCA的检出多利用SNP阵列数据，mCA检出率从低到高依次为X染色体嵌合缺失（mLOX）、常染色体mCA和Y染色体嵌合缺失（mLOY）[4]。在人群分布上，不同地区、不同种族常染色体和性染色体mCA的检出率均随着年龄增长而增加[9-11, 14-15, 21, 24-25]，但不同种族间mCA检出率可能存在差异[26-27]，多项研究还表明男性mCA检出率高于女性[4, 11]。在疾病关联方面，除与血液系统癌症、肺癌等的关联外[3-4]，近年来研究也发现常染色体mCA与呼吸系统、神经系统感染发生风险存在关联[11]，甚至可能成为新型冠状病毒感染易感性增加的潜在因素[11]。而性染色体mCA也被发现可能与特定生殖系统疾病相关联，Thompson等[28]发现mLOY可能是前列腺癌和睾丸生殖细胞瘤的危险因素，mLOY的遗传易感位点与已发现的睾丸肿瘤遗传信号相关联[21]；Hecht等[29]于1984年开展的研究显示，mLOX可能引起减数分裂不分离，成为自发性流产的危险因素，但在近年的研究中并未验证出该结果[30]。
2. mCA相关的GWAS：mCA是一种年龄高度相关表型，但目前mCA自身的遗传基础仍不明晰。现有mCA的GWAS多采用BAF及LRR来检测识别mCA，并分性染色体和常染色体及不同的mCA类型（嵌合获赠突变、嵌合缺失突变和CN-LOH）分别开展GWAS。
（1）常染色体mCA的GWAS：常染色体mCA的GWAS通常将嵌合缺失突变和CN-LOH分染色体q臂和p臂，而嵌合获赠突变的q臂或p臂难以识别，其中CN-LOH占比较高[31]，研究多发现与CN-LOH相关联的风险位点（表 1）。
Loh等[14, 25]在UKB中分别采用151 202名及482 789名研究对象的基因数据开展两次GWAS，其中共同验证的SNP定位基因包括1号染色体p臂CN-LOH的风险基因MPL（rs144279563、rs28928907等）、11号染色体q臂CN-LOH风险基因ATM（rs532198118、rs1137887等）及15号染色体q臂CN-LOH风险基因TM2D3（rs113189685）等。MPL基因为原癌基因的一种，ATM基因则可编码DNA损伤应答酶来限制细胞分裂速度，两者的突变都可促使细胞癌变的发生。Terao等[15]在BBJ中也将常染色体mCA分不同类型开展GWAS，除验证了UKB中已发现的MPL（rs560932816等）、JAK2（rs2183137）等风险位点关联基因外，还发现与8号染色体q臂CN-LOH关联且可激活ATM应对DNA损伤应答的MBN（rs756831345）基因位点。
不过，低质量的测序数据以及mCA细胞分数（某种mCA细胞所占检测细胞的比例）低的个体不能很好地被计算识别[9-10]，一定程度上导致在进行不同的mCA分型时出现样本数较少的mCA类型，而对此类的mCA开展GWAS统计学功效往往不够，因此Loh等[14, 25]和Terao等[15]的研究也未将例数较少的mCA类型纳入GWAS。一项汇总了UKB、BBJ、麻总百瀚生物银行和芬兰基因研究工程等的研究则避开mCA细分问题，将是否携带扩增性mCA（至少10%的外周血白细胞中携带mCA）作为二分类变量开展GWAS[11]，并验证了TCL1A（rs2887399）、ATM（rs141379009）、MAD1L1（rs4721146）等多个基因上曾发现的位点关联，该研究所定位的mCA风险位点虽不如上述研究精确，但其方法和结果仍具一定的参考价值。
（2）性染色体mCA的GWAS：性染色体在个体的性别分化中起决定作用，性染色体mCA事件不仅被发现与衰老、癌症的关联[30, 33-34]，也可能影响男性的生育功能[35]。尽管性染色体mCA检出率相对常染色体更高，但在大型人群队列中性染色体的mCA检出相比常染色体更易受到正常细胞染色体信号的影响[9-10]，对嵌合获赠突变和CN-LOH的识别不够准确，因此性染色体mCA的研究多聚焦于嵌合缺失突变（表 2）。其中，mLOY遗传易感位点数目较多（最多达156个），而mLOX遗传易感位点数目则较少。
Zhou等[36]在美国癌症预防研究Ⅱ、芬兰微生物E、β-胡萝卜素癌症预防研究以及美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验中发现了1个与mLOY关联的位点rs2887399，其定位的TCL1A基因是蛋白激酶AKT的激活基因之一，与成熟的T细胞和B细胞恶性肿瘤发生有关[38-39]。Wright等[21]和Terao等[37]分别在UKB和BBJ两大队列男性人群中进行mLOY的GWAS，分别发现与mLOY相关联的19个和50个SNP位点，其中有15个位点和关联基因在两个人群中均得到验证，位于TCL1A、TP53[40]、PMF1[41]、CENPN、MAD1L1[21]等基因上。另有一项研究同样使用UKB男性人群数据开展mLOY的GWAS[28]，不同的是，他们使用在UKB中基因分型质量更佳的Y染色体PAR基因强度数据来检测mLOY，并将mLOY作为二分类变量开展GWAS。除验证MAD1L1、ATM等基因上曾报道的19个SNPs关联外，该研究还新发现了PARP1、HLA-A等基因上的137个关联位点。
在细胞水平，mLOX可能与mLOY形成同样核型的细胞，因而两者可能享有共通的机制或引发相似的结局。Loh等[25]对于UKB人群的GWAS中发现，mLOX的近端位点rs2942875、rs11091036和远端位点rs725201、rs141806003均是mLOX的遗传易感位点，其中HLA（rs141806003）曾被一项mLOY的GWAS报道过[28]。但现有mLOX的GWAS较少，所发现的遗传位点仍需多人群、多研究的进一步验证，X染色体失活等机制也不能很好地解释已有关联。
3. 小结及展望：本文通过汇总既往GWAS，分别梳理了常染色体及性染色体mCA相关联的遗传位点，如MPL、ATM、MAD1L1、TP53等，其中多数关联位点在细胞有丝分裂周期的调控、细胞遗传物质的损伤修复以及细胞凋亡中起到重要作用，这也从遗传角度验证mCA与细胞癌变、个体衰老及衰老相关疾病的关联，揭示研究mCA可能的遗传机制的重要性。不过现有的GWAS也存在一定的局限性：首先，研究人群多集中于欧洲地区、日本以及美国的大型人群队列，对其他遗传背景不同的地域及人种的探索不足；其次，受限于目前的检测技术和算法，部分常染色体mCA检出率较低导致统计效能不足，性染色体尤其X染色体mCA的GWAS相对缺乏。
人类基因组测序技术正朝着精细化、准确化的方向发展，对于遗传相关表型和疾病的识别敏感性也逐步提高[42]，未来的mCA研究有望联合多地区、多种族的遗传测序数据更系统化地展开，从而进一步探索mCA的可能遗传机制。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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