流感与新型冠状病毒(新冠病毒)感染具有相似的临床表现、重叠的高危人群以及共同的传播途径，2020年采取的非药物性干预措施(NPIs)不仅有效控制了新冠病毒的传播，还可能降低了流感的发病强度^[1]。国内外多项研究观察到2020年流感发病强度有所降低^[2-4]。但当前研究均未评价2020年流感监测质量的变化，多数研究仅基于单个指标分析流感发病强度，且鲜有研究构建2020年“反事实”(若未发生新冠病毒感染疫情，未采取NPIs)情况下流感发病强度的基线。因此，为准确评估上海市2020年流感发病强度的变化，本研究利用2014-2020年上海市流感监测网络数据，系统评估2014-2019年和2020年流感监测网络的运行情况，计算流感发病率等多个指标以反映流感的发病强度，通过时间序列模型构建“反事实”情况下2020年流感发病强度的基线以定量估计2020年流感发病强度的相对变化，为今后流感的防控工作提供进一步的科学依据。

资料与方法

1. 资料来源：2014年1月1日至2020年12月31日上海市流感监测网络，该网络由31家流感监测哨点医院(其中19家为国家级流感监测哨点医院)和16家网络实验室组成。监测哨点医院和网络实验室全年开展流感样病例(ILI)监测和病原学监测。ILI监测指流感监测哨点医院每日统计内科门/急诊、发热门诊和儿内科门/急诊的就诊人数和ILI就诊信息。病原学监测指国家级流感监测哨点医院每周在门/急诊和/或住院部采集约20份发病3 d内的ILI鼻咽拭子标本，在4 ℃保存条件下，48 h内送至网络实验室。网络实验室收到标本后进行信息录入、病毒分离、核酸检测和亚型鉴定，在检测完成后48 h内将结果录入中国流感监测信息系统^[5]。

2. 流感监测指标及监测质量评估：采用4个指标反映流感监测情况，包括门/急诊就诊人数、ILI就诊人数、ILI标本采集数和流感病毒检出阳性标本数，并根据《全国流感监测质量评估方案(2017年版)》对上海市2014-2020年流感监测质量进行评价^[6]。流感监测质量评价指标包括ILI缺报漏报和ILI标本采集情况评价得分。哨点医院ILI缺报周次占监测周次的比例和ILI漏报周次占监测周次的比例均划分为0、1%~5%、6%~10%、11%~50%、51%~99%和100%，对应得分为5、4、3、2、1和0。二者相加即ILI缺报漏报情况评价得分，最低分为0，最高分为10。哨点医院ILI标本采样数符合要求的周次占监测周次的比例划分为0、1%~19%、20%~49%、50%~69%、70%~89%、90%~99%和100%，对应得分为0、2、4、6、8、9和10，即ILI标本采集情况评价得分。逐年计算哨点医院ILI缺报漏报和ILI标本采集情况评价得分构成比，以反映监测网络的运行情况。

3. 流感发病强度指标：本研究用3个指标反映流感发病强度，包括ILI就诊百分比(ILI%)、流感病毒检出阳性率和流感发病率。ILI%为流感监测哨点医院每周门/急诊就诊患者中ILI所占的比例。

流感病毒检出阳性率定义为每周送检的ILI标本中流感病毒检出阳性标本所占的比例。

假设ILI就诊人数和流感病毒检出阳性标本数服从二项分布，估计ILI%和流感病毒检出阳性率的95%CI。流感发病率定义为ILI%与送检样本中流感病毒检出阳性样本所占比例的乘积^[7]，其点估计值和95%CI的计算公式见文献[7-8]。

4. 构建流感发病强度的基线：本研究通过季节性自回归移动平均(ARIMA)模型构建2020年上海市“反事实”情况下流感发病强度的基线，以估计2020年流感发病强度的相对变化。

(1)“反事实”：常见于因果推断中的“反事实”理论^[9]。“反事实”思维意味着与事实相反的思考，即“如果过去某些细节或行为有所改变，现在的结果会是什么样”^[10]。“反事实”思维被广泛应用于评价卫生健康政策实施效果的研究中^[11-13]。真实世界里，2020年出现新冠病毒感染疫情，采取了NPIs。本研究基于2014-2019年“反事实”的数据构建模型，并将其用于预测2020年的流感发病强度。预测值代表假如新冠病毒感染疫情未发生，也未采取NPIs情况下的流感发病强度，因此将其称为“反事实”情况下流感发病强度的基线水平。

(2) ARIMA模型：是较为常用的时间序列分析方法，已被广泛应用于手足口病等传染病的流行趋势预测研究^[14-15]，采用该方法构建“反事实”情况下2020年流感发病强度的基线。ARIMA模型常用于分析存在季节性和周期性波动的时间序列，模型为ARIMA(p，d，q)×(P，D，Q)_s，其中p、d和q分别为自回归阶数、非季节性差分次数和移动平均阶数，P、D和Q分别为季节性自回归阶数、差分次数和移动平均阶数，s表示季节性周期^[16]。模型构建包括序列平稳化、模型识别、参数估计、模型诊断与检验。对ILI%、流感病毒检出阳性率和流感发病率分别建立模型。2020年流感发病强度相对变化的计算公式：

5. 统计学分析：使用R 4.1.2和Graph Pad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。有序分类资料的比较采用Mann-Whitney U秩和检验。偏态分布的连续性资料用M(Q₁，Q₃)进行描述，用Mann-Whitney U秩和检验进行比较。率的比较采用χ²检验。双侧检验，检验水准α=0.05。

结果

1. 流感监测情况：2014-2018年共30家流感监测哨点医院参与ILI监测，2019年减少至29家(缺少上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院)，2020年增加至31家(新增复旦大学附属中山医院吴淞医院和上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院)。2020年ILI缺报漏报情况评价得分 < 5分的医院占9.68%，该占比较疫情前多数年份有所升高(图 1A)。2014-2018年，共19家国家级流感监测哨点医院参与病原学监测，2019年减少至18家(缺少上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院)，2020年恢复至19家。2020年ILI标本采集情况评价得分 < 5分的医院占21.05%，与2014-2017年相比，差异无统计学意义，但略高于2018年(W=253.00，P=0.026)和2019年(W=277.50，P˂0.001)(图 1B)。

上海市2014-2019年和2020年的每天门/急诊就诊人数M(Q₁，Q₃)分别为38 983(36 384，41 823)例和31 430(22 145，38 642)例，2020年有所减少(W=101 561.00，P˂0.001)，且波动范围增加，尤其是2020年2-5月(图 2A)。2014-2019年每天ILI就诊人数M(Q₁，Q₃)为520(475，669)例，2020年为602(498，738)例，2020年有所增加(W=55 955.00，P < 0.001)，其中1月和6月更为明显(图 2B)。2014-2019年和2020年的每天ILI标本采集数M(Q₁，Q₃)分别为53(45，62)份和44(23，67)份，2020年有所减少(W=81 884.00，P˂0.001)，且波动范围增大(图 2C)。2014-2019年每天流感病毒检出阳性标本数M(Q₁，Q₃)为10(5，19)份，2020年(除1月以外)大幅降低，阳性标本数为0的天数占92.51%(图 2D)。

2. 流感发病强度：2014-2019年上海市流感监测哨点医院共报告门/急诊就诊85 827 616例，其中1 293 676例为ILI，ILI%为1.51%(95%CI：1.50%~ 1.51%)。2020年ILI%为2.31%(95%CI：2.30%~2.32%)，其中1月为全年最高水平(4.13%，95%CI：4.10%~4.17%)。与2014-2019年相比，2020年各月ILI%均高于2014-2019年同期水平(图 3A和图 4A)。

2014-2019年在国家级流感监测哨点医院共采集118 417份ILI标本，其中28 738份流感病毒检出阳性，流感病毒检出阳性率为24.27%(95%CI：24.02%~24.51%)。2020年流感病毒检出阳性率为7.15%(95%CI：6.78%~7.54%)，1月达到全年最高水平(60.47%，95%CI：58.16%~62.75%)，而后急剧下降，并维持在较低水平。与2014-2019年相比，2020年2-12月的流感病毒检出阳性率均低于2014-2019年同期水平(图 3B和图 4B)。

2014-2019年流感发病率为3.66‰(95%CI：3.62‰~3.70‰)。2020年流感发病率为1.65‰(95%CI：1.57‰~1.74‰)，其中1月最高为24.99‰(95%CI：24.05‰~25.97‰)，2-12月均接近于0，显著低于2014-2019年同期水平(图 3C和图 4C)。

3. 疫情期间流感发病强度的变化：季节性1阶差分后的ILI%序列以及流感病毒检出阳性率和流感发病率的原始序列均平稳，确定3个模型的s均为52，d均为0，D分别为1、0和0。遍历法确定其余参数后，选出模型残差为白噪声的模型。根据赤池信息量准则，最终确定ILI%、流感病毒检出阳性率和流感发病率的最佳模型分别为ARIMA (1，0，1)(1，1，1)₅₂、ARIMA(2，0，2)(1，0，1)₅₂和ARIMA(2，0，1)(0，0，1)₅₂。上述3个模型的R²值分别为0.70、0.96和0.87，具有较好的模型拟合效果(图 5A、图 5C和图 5E)。将2014年第1周至2019年第26周的序列作为训练集，2019年第27-52周的序列作为验证集，3个模型的均方根误差分别为0.003、0.163和0.005，提示模型的预测效果较好，可用以预测2020年“反事实”情况下流感的发病强度。与预测值相比，2020年上海市ILI%升高了45.25%，主要集中在1月和6月(图 5B)；流感病毒检出阳性率和流感发病率分别降低了78.45%和51.80%，主要集中在2020年2-12月(图 5D和图 5F)。

讨论

本研究发现，2020年上海市流感监测网络的运行情况有所改变。ILI缺报漏报情况评价得分和ILI标本采集情况评价得分 < 5分的医院占比分别为9.68%和21.05%。通过构建时间序列模型，发现2020年ILI%升高了45.25%，流感病毒检出阳性率和流感发病率分别降低了78.45%和51.80%。提示2020年流感的发病强度有所改变，但需考虑监测系统变化对流感监测数据的影响。

流感监测工作包括数据收集、标本采集和实验室检测等环节，监测体系的运行依赖于流感监测哨点医院和网络实验室的协作^[5]。2020年，医院肩负本土疫情监测和日常医疗的工作，为减少院内交叉感染，部分医院采取暂停门诊、减少门诊开放数量和住院病区实施全封闭式管理等措施^[17-18]，这些措施均可能影响ILI就诊信息的收集以及ILI标本的采集，导致ILI报告不完整以及ILI标本采集数量不稳定。

2020年中国上海市ILI%相比于2014-2019年有所上升。可能原因包括：一是根据新冠病毒感染疫情防控方案^[19]，2020年医疗机构开展体温监测和预检分诊工作、药房禁售退热药、发热患者到定点医院就诊等，这些措施使医疗机构能最大限度发现具有呼吸道症状和/或发热患者，从而增加了ILI就诊人数。二是2020年，公众出行受限，门/急诊就诊人数减少，进一步提高了ILI%。三是新冠病毒感染疫情使公众健康意识提高，个体就医行为可能有所改变，当出现流感样症状时，更加积极就医。2020年中国上海市ILI%有所上升，这与分析2020年1-12月中国上海市ILI%的一项研究结果一致^[20]，但澳大利亚2020年1-9月的ILI%较2015-2019年同期有所下降^[3]，中国台湾地区2020年1-12周的ILI%较2019年同期也有所下降^[21]。不同研究地点2020年ILI%的变化存在较大差异，这可能与不同研究地点的流感监测质量、新冠病毒感染疫情严重程度、NPIs与公众的防护态度和行为有关。

2020年中国上海市流感病毒检出阳性率和流感发病率有所下降，这同多项研究的结果类似：2020年1月23日至5月24日期间，中国流感病毒检出阳性率和流感发病率与2018-2019年同期相比分别降低了79%和64%^[2]，南非2020年4-52周的流感病毒检出阳性率与2010-2019年同期相比降低了77%^[22]，美国在2020年13-22周流感发病率与“反事实”情况下的水平相比降低了约70%^[23]。2020年中国上海市流感监测网络的运行情况受到影响，ILI标本采集数量有所减少且波动范围增大，新冠病毒的检测任务量大，实验室资源分配不均，病毒分离工作未及时开展，均可能影响流感病毒检出阳性率。此外，取消各类大型公共活动、限制社交距离以及关闭学校等NPIs使人群的出行和聚集大幅减少。人群的出行水平降低、人与人之间的接触减少以及佩戴口罩等防护措施减小了流感在人群中传播的风险，从而降低了流感病毒的活动强度。2020年实施的NPIs降低流感发病强度的作用大小具有研究地区间的异质性，这可能与NPIs的种类和实施强度、人群对流感的免疫水平、网络实验室的检测能力以及流感优势毒株有关。

考虑到方法的适用性和数据的可及性，本研究基于ARIMA模型仅对2020年的流感发病强度进行预测。关于新冠病毒感染疫情暴发后流感流行强度的长期变化，已有多项研究结果表明，NPIs实施期间，由于暴露于流感病毒的风险减小，导致人群中易感人数增加^[24]。NPIs实施的时间越长，防控措施解除后，流感季开始的时间可能更早，持续时间可能更长以及流行规模可能更大^{[23, 25]}。

本研究存在局限性。流感监测网络发生异常会对流感监测数据造成一定偏倚，从而影响结果的准确性，未来的研究可基于人群队列的血清学数据准确评估流感发病强度的变化。本研究对流感的监测质量进行了综合评估，但受限于数据的可及性，无法深入评估ILI报告和标本送检及时性情况，也未在时间序列模型中对监测质量的变化进行校正。后续研究可考虑监测质量的改变对结果的影响，进一步分析流感发病强度的变化。

综上所述，上海市2020年的流感发病强度有所改变，但尚不能完全归因于NPIs的效果，流感监测质量的改变也是一个影响因素。未来应加强流感监测的质量控制，提升流感监测网络的运行效果。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  游倩：数据分析、结果解释、论文撰写/修改；姜晨彦、郑雅旭、吴寰宇、潘浩：查阅文献、数据收集/清理、结果解释；袁政安、张娟娟、余宏杰：研究设计/指导、论文修改