糖尿病是严重威胁人类健康的常见慢性非传染性疾病，已成为我国重大公共卫生问题^[1]。胰岛素抵抗（IR）和/或胰岛β细胞分泌障碍是糖尿病的重要病理生理学特征^[2]。目前，除饮食、运动、肥胖等传统危险因素外，环境因素对糖尿病发生发展的影响也越来越受到关注^[3]。

镍作为我国土壤重金属八大污染金属之一^[4]，对健康的影响不容忽视。现有研究认为，镍作为一种外源性内分泌干扰物，可能在机体的代谢性疾病中起重要作用，包括胰岛细胞功能损坏、FPG及糖化血红蛋白水平改变等^[5]。有流行病学研究显示，我国一般人群中尿镍暴露与糖尿病患病风险的升高有一定相关性^[6-7]。本研究依托国家人体生物监测（CNHBM）2017-2018年基线资料，探讨成年人体内尿镍暴露对IR、胰岛功能及糖尿病患病风险的影响，为镍暴露导致糖尿病的预防控制提供重要的科学依据。

1. 研究对象：选自CNHBM，该项目为队列研究，在全国31个省（自治区、直辖市）152个监测点内开展3~79岁居民体内环境化学物质的生物监测工作，了解我国一般人群体内环境化学物质暴露水平及变化趋势。该项目于2017-2018年采用三阶段复杂抽样的方法，抽取调查对象并完成问卷调查、健康体检及生物样本采集等工作，并分别于2020-2021年和2023-2024年开展第一轮和第二轮随访调查。具体抽样方法见文献[8-9]。本研究依托2017-2018年CNHBM基线调查，采用病例对照设计，随机选取糖尿病患者500名为病例组，并按照1∶1的匹配原则，选择年龄范围相差最多3岁、同性别、同监测点的血糖正常人群为对照组，共纳入1 000名研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②有尿镍检测结果及糖尿病判定指标；③意识正常，有行为能力；④调查前12个月内，在监测地区居住6个月以上的中国籍居民。排除标准：①降糖药物服用人群；②镍职业暴露人群；③患重要脏器功能障碍、恶性肿瘤、慢性肾脏病、免疫性疾病及感染性疾病等；④尿镍浓度检测值及糖尿病判定指标缺失。本研究通过中国CDC环境与健康相关产品安全所伦理委员会审查（批准文号：201701），成年对象和未成年对象监护人均签署知情同意书。

2. 调查方法：①问卷调查：采用自制调查问卷收集研究对象的基本信息、生活行为习惯、患病情况、膳食情况等。②体格检查：采用TZG型身高坐高计和电子体重秤测量体重和身高，分别精确至0.1 cm和0.1 kg；采用水银式血压计测量血压3次并取平均值。③实验室检测：采集研究对象空腹静脉非抗凝血12 ml，现场离心、分装并在-80 ℃的条件下运输至CNHBM生物样本库。所有样本采集完成后，由中国迪安医学检验中心采用酶比色法统一检测血清中TC水平，采用己糖激酶法检测FPG水平。采用ELISA方法（Immulite 2000型全自动化学发光免疫分析仪，德国SIEMENS公司）对血清中空腹胰岛素（FINS）和FPG水平进行检测。采集调查对象80 ml尿液，采用电感耦合等离子体质谱法检测尿镍暴露水平。本研究尿镍检出限为0.2 μg/L，低于检出限数据（9.6%）用检出限除以2代替^[10]。尿液样本采集4 h内进行尿肌酐现场检测（苦味酸分光光度法），用于尿中重金属浓度的校正。

3. 主要指标定义及判定标准：①尿镍：按照尿镍水平（μg/L）的三分位数分为T₁（< 0.99）、T₂（0.99~）和T₃（≥2.91）。②糖尿病^[11]：FPG≥7.0 mmol/L，或自报糖尿病病史，或服用降糖药/注射胰岛素。③采用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和β细胞功能指数（HOMA-β）^[12]。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；HOMA-β=FINS×20/（FPG-3.5）。为消除因IR导致的代偿性胰岛素分泌增加的影响，本研究对HOMA-β进行校正：校正HOMA-β=HOMA-β/HOMA-IR^[13]。④高血压^[14]：SBP和（或）DBP≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或自报高血压病史，或服用降压药。⑤BMI=体重（kg）/身高（m）²。⑥吸烟^[15]：过去一年内吸烟≥1支。⑦饮酒状况^[16]：按调查对象饮酒频率，将饮酒状况分为不饮酒、< 4次/月及≥4次/月。⑧按摄入频率中位数划分大米摄入频率（< 14次/周、≥14次/周）和肉类摄入频率（< 7次/周、≥7次/周）。

4. 质量控制（质控）：①人群选择：项目采用三阶段复杂抽样方法选择调查对象，使样本具有全国代表性，并更新优化抽样框，剔除非目标总体单元以降低无应答偏倚。②现场调查：问卷设计经过多次前期预调查，调查员在正式调查前均接受规范化统一培训。体格检查使用统一型号的检测仪器、统一标准的检测方法及流程，器械误差在允许范围内，血样采集由具备相应资质的医护人员进行操作。③实验室检测：对实验室检测效应指标进行统一检测，减少实验室间偏倚，并采用统一的实验室分析方法和质控，确保检测数据具有代表性和系统性。实验室的质控采用平行样、标准样、加标样与质控样等方法。加标回收率为99.32%~102.48%，相对标准偏差为0.45%~6.80%。④数据：问卷采用电子问卷信息系统，对问卷进行逻辑设定，避免逻辑错误及漏项，同时进行实时质控，保证问卷质量。

5. 统计学分析：采用SAS 9.4软件进行统计学分析。年龄、BMI、TC、尿镍、FPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、校正HOMA-β等计量资料不服从正态分布用M（Q₁，Q₃）表示，并采用Wilcoxon秩和检验比较病例组和对照组的组间差异。性别、居住地、文化程度、吸烟、饮酒状况、大米摄入频率、肉类摄入频率、高血压、糖尿病家族史等用构成比（%）表示，并采用χ²检验进行组间比较。采用多因素logistic回归模型分析尿镍暴露对糖尿病患病风险的影响，以糖尿病为因变量，以尿镍水平为自变量（T₁作为参照组），文化程度、吸烟、饮酒状况、大米摄入频率、肉类摄入频率、糖尿病家族史、BMI、TC、高血压及尿肌酐水平作为协变量，计算OR值及其95%CI。采用多元线性回归分析尿镍水平对IR的影响，分别以log转换后的FINS、HOMA-IR、HOMA-β、校正HOMA-β为因变量，以尿镍三分位数为自变量（T₁作为参照组），计算回归系数β值及其95%CI。将尿镍水平进行log转换后重新代入模型，分析尿镍对IR影响的线性趋势。双侧检验，检验水准α=0.05。

1. 基本情况：病例组和对照组研究对象各500名，男女性别比为1∶1。两组调查对象在年龄、居住地、文化程度、吸烟、饮酒状况等特征差异无统计学意义（均P > 0.05），高血压、糖尿病家族史差异有统计学意义（均P < 0.001）。病例组BMI和TC水平均高于对照组，且差异有统计学意义（均P < 0.05）。见表 1。

表 1 病例组与对照组研究对象基本信息

表选项

2. 病例组与对照组尿镍水平及糖代谢指标比较：病例组尿镍水平的M（Q₁，Q₃）为2.12（1.10，3.76）µg/L，高于对照组[1.79（0.76，3.66）µg/L]，差异有统计学意义（P < 0.001）。病例组FPG、FINS、HOMA-IR均高于对照组，HOMA-β、校正HOMA-β低于对照组，且差异有统计学意义（均P < 0.001）。见图 1。

注：FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；HOMA-β：β细胞功能指数 图 1 中国18岁及以上成年人病例组与对照组尿镍水平及相关糖代谢指标的比较

图选项

3. 成年人尿镍水平与FPG及糖尿病患病风险的关系：多因素logistic回归分析显示，在校正文化程度、吸烟、饮酒状况、大米摄入频率、肉类摄入频率、糖尿病家族史、BMI、TC、高血压及尿肌酐水平后，随着尿镍水平的升高，糖尿病患病风险也逐渐升高，与尿镍水平T₁组相比，T₂、T₃组糖尿病患病的OR值（95%CI）分别为1.36（0.98~1.89）和1.60（1.14~2.24）。FPG随尿镍水平的升高而升高，与尿镍水平T₁组相比，T₂、T₃组FPG的β值（95%CI）分别为0.55（0.08~1.02）和1.68（0.20~1.16）。见表 2。

表 2 中国18岁及以上成年人尿镍水平与FPG及糖尿病患病风险的多因素logistic回归分析[OR值（95%CI）]

表选项

4. 成年人尿镍水平与IR相关指标间的关联分析：多元线性回归模型显示，校正文化程度、吸烟、饮酒状况、大米摄入频率、肉类摄入频率、糖尿病家族史、BMI、TC、高血压及尿肌酐水平后，尿镍水平与HOMA-IR升高存在正向关联，与尿镍水平T₁组相比，T₃组HOMA-IR的β值为0.12（95%CI：0.01~0.25），且尿镍水平每升高一个log转换单位（2.71 µg/L），log转换后HOMA-IR的β值为0.06（95%CI：0.02~0.10）。尿镍水平与校正HOMA-β升高存在负向关联，与尿镍水平T₁组相比，T₃组校正HOMA-β的β值为-0.26（95%CI：-0.41~-0.11），且尿镍水平每升高一个log转换单位（2.71 µg/L），log转换后校正HOMA-β的β值为-0.09（95%CI：-0.14~-0.04）。见表 3。

表 3 中国18岁及以上成年人尿镍水平与胰岛素抵抗相关指标间的关联分析[β值（95%CI）]

表选项

本研究基于CNHBM项目，探讨≥18岁成年人体内尿镍暴露对IR、胰岛功能和糖尿病患病风险的影响，结果显示尿镍水平与HOMA-IR及糖尿病患病风险的升高存在正向关联，与校正HOMA-β的升高存在负向关联，提示镍暴露可能引起机体胰岛β细胞功能障碍及IR，使机体调控糖代谢能力下降而发生糖尿病。

胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少和/或IR引起的糖代谢失衡或两者共同存在是糖尿病显著的病理生理学特征^[17]。目前动物实验研究表明，镍可破坏机体糖代谢稳态，干扰胰岛素分泌，从而引起糖尿病的发生。Tikare等^[18]用20 mg/kg硫酸镍单独或联合抗坏血酸/生育酚处理雄性大鼠20 d后发现，镍染毒组大鼠染毒0.5~2.0 h各阶段的FPG均明显升高。Kubrak等^[19]将金鱼暴露于10~50 g/L的二价镍水溶液96 h后发现，镍染毒组金鱼肝脏和肌肉中糖原水平下降27%~40%，且伴随血糖水平升高，考虑与镍诱导的糖异生和胰岛β细胞功能损害、肝糖原分解、胰高血糖素的释放、外周组织对葡萄糖的利用率减弱以及低胰岛素血症有关。有研究报告，我国一般人群中尿镍水平与FINS及HOMA-IR间存在正向关联^[6]，另有横断面研究也发现，我国一般人群中尿镍水平升高与胰岛素和糖化血红蛋白水平升高有一定的相关性^[7]。本研究结果显示，镍暴露与HOMA-IR升高存在正向关联，与校正HOMA-β升高存在负向关联，与既往研究结果一致，为进一步探索镍暴露导致糖尿病的过程及机制研究提供线索。镍暴露可能引起机体胰岛β细胞功能障碍及IR，使机体胰岛素调控糖代谢能力下降而发生糖尿病。本研究中镍暴露与FINS及未校正的HOMA-β关联无统计学意义，而与校正HOMA-β存在强负向关联，原因可能为早期胰岛β细胞分泌功能正常，IR可使胰岛β细胞代偿性分泌FINS，使机体FINS水平增加，从而影响对尿镍水平与FINS及HOMA-β之间关联的判断。本结论尚需大样本量的前瞻性研究进行验证^[20]。

目前环境镍暴露与一般人群中糖尿病之间的流行病学研究多为横断面研究。一项基于CNHBM研究显示，镍暴露与糖尿病之间存在正向关联（OR=1.74，95%CI=1.28~2.36）^[21]；另有横断面研究也发现，我国一般人群中尿镍高暴露水平（> 5.89 μg/L）人群患糖尿病的风险是尿镍低暴露人群（< 2.29 μg/L）的1.78倍^[6]。Serdar等^[22]报道非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆中铅、镍等重金属水平明显高于非糖尿病患者（P < 0.05）。本研究采用病例对照设计，进一步验证既往研究结果，支持镍暴露可增加糖尿病的患病风险，对糖尿病的预防和控制具有重要意义。

镍暴露在糖尿病发病中的潜在机制尚未完全阐明。Das等^[23]报道镍处理可增加大鼠肝脏脂质过氧化物，降低超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽氧化酶等几种抗氧化酶活性，降低肝脏谷胱甘肽浓度。另外，Gupta等^[24]发现镍还可以提高大鼠的一氧化氮合酶水平，同时增加环磷酸鸟苷水平，这可能通过刺激内分泌导致高血糖。此外，先后有研究发现镉、镍作用于胰腺细胞后可诱导活性氧产生、线粒体膜破坏及细胞色素C溢出，最终启动凋亡级联诱导凋亡，说明细胞凋亡和氧化应激是金属镉和镍对胰腺细胞的毒性损伤机制之一^[25-27]。

本研究存在局限性。第一，受横断面研究设计的局限，尚不能对镍暴露与IR、胰岛功能及糖尿病之间的关联进行统计学因果关联推断，还需更多的前瞻性研究加以验证；第二，本研究已综合考虑人口学特征、行为习惯、膳食情况及其他心血管疾病对镍暴露与IR及糖尿病关联的影响，但仍有部分糖尿病危险因素（身体活动等）未纳入模型中，可能存在残余混杂；第三，未考虑铅、镉等其他重金属与镍相互作用对IR及糖尿病的影响；第四，尿镍暴露低于检出限的数据（9.6%）用检出限除以2代替，可能存在错分偏倚。

综上所述，本研究结果显示中国成年人尿镍水平与校正HOMA-β存在负向关联，与HOMA-IR及糖尿病患病风险增加存在正向关联，提示镍暴露在糖尿病发生发展中的重要作用，为糖尿病的预防和控制提供科学依据。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  曲英莉：查阅文献、数据分析、论文撰写；李峥、吉赛赛、孙琦、李亚伟：数据收集、实施研究、统计分析；蔡嘉旖、张卓娜、宋皓璨、张文丽：数据收集、现场调查、实施研究；赵峰、朱英、吕跃斌、曹兆进：方案制定、论文指导、确定方案；施小明：项目设计、论文指导、经费支持