流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，呈年度季节性流行特点。据估计，全球每年流感可导致300万~500万呼吸道感染相关重症病例和29万~ 65万死亡病例^[1]。实施监测是预防和控制流感的基础措施，可及时了解流感流行动态，实现流感早期预警并采取相应措施。

流感预警包括累积和模型（CUSUM）、指数加权移动平均模型（EWMA）、自回归移动平均模型（ARIMA）、Serfling回归及调整Serfling回归模型等^[2-4]，但这些模型并不能对流行强度进行分级预警。目前对流行强度分级预警方面的研究较少，国内学者有利用综合指数法对流感流行水平进行分级评价^[5-6]。建立流感流行强度分级预警标准，可及时掌握流感活动水平，采取更具针对性的防控措施，有利于医疗资源合理分配，减少疾病负担，具有重要公共卫生意义。移动流行区间法（moving epidemic method，MEM）是利用流感流行的季节性特点及监测数据特点来建立流感流行阈值的方法，在欧洲国家应用较多^[7-9]。我国也有对该方法的应用尝试^[10-12]，但应用较少。本研究应用MEM对2013－2018年北京市近5个流行季的流感样病例数及流感样病例百分比（percentage of Influenza-like Illness，ILI%）2种监测数据进行分析，估计2018－2019年流行季的流行强度分级预警阈值，对该方法的预警效果进行评价，并比较不同监测数据结果。

资料与方法

1.资料来源：选取北京市二级以上医疗机构2013－2018年5个流行季上报至北京市医院传染病监测预警信息系统的流感样病例数及ILI%监测资料，每个流行季仅选取第40周至次年的第20周的监测数据纳入分析，数据无缺失值。

2.相关定义：①1个流行季定义为本年度第40周至次年的第20周；②流感样病例指发热（腋下体温≥38 ℃），伴咳嗽和/或咽痛；③ILI%为医疗机构门急诊就诊病例中符合流感样病例定义的病例占就诊病例数的百分比。

3.方法：MEM用于估计流感流行季流行阈值及流行强度阈值，交叉验证方法用于评价MEM方法的预警效果^[7-8]。

（1）确定流感流行期的长度、流行起始周和终止周：对于每个流行季，划分为流行前期、流行期和流行后期（流行前期和流行后期均为非流行期）。每个流行季的流行期长度为使监测指标累计和百分比为最大值（maximum accumulated counts percentage，MAP）时的最小连续周数。本研究所用的监测指标为周流感样病例上报数及周ILI%。MAP曲线描述在各个给定的时间段r内（r为连续周数），最大累积和百分比的变化情况。最大累积和百分比表述为p_j^r（第j个流行季）。t_j^r为连续r周监测指标累积和的最大值。对于某一流行季，当r为1周时，t_j¹为该流行季周监测指标报告峰值；当r为2周时，t_j²为该流行季周监测指标报告峰值与前一周或后一周的监测指标报告数的和，以此类推。随着r增大，MAP曲线为一不断上升的曲线，但总体上升趋势越来越缓。

对每个流行季j＝1，2，…，N：

其中，N为纳入模型的流行季数，t_i，j为第j个流行季第i周的监测指标，S为每个流行季的监测周数，r为连续周数，k为r连续周的起始周。t_j^r为连续r周监测指标累积和的最大值，t_j^s为第j流行季每周监测指标报告数的累积和。

对MAP曲线，计算连续r+1周和r周的监测指标累积和百分比最大值的增量△_j^r，增量等于MAP曲线在该处的斜率。当增量第一次小于预设标准δ时，所对应的r值即为该流行季的流行期长度。δ为根据经验设定的参数，其值一般介于2%~4%，综合选择使马修相关系数、灵敏度和特异度为最大值时的δ值^[9]。最优流行期长度r确定后，即可确定流行起始周k及流行结束周k+r－1，进一步可确定流行前期为1~（k－1），流行后期为（k+r）~S。

（2）估计流行起始阈值：选取纳入模型的流行季流行前期共30个最大监测指标值，每个流行季入选的n个最大监测指标值的数量为30/N，N为纳入模型的流行季数。30个最大监测指标值算数均数的单侧95%CI上限即为流行阈值。

∀_j为第j流行季入选的n个最大监测指标值，t^*为监测指标值的单侧95%CI上限，t为30个最大监测指标值的算术均数。

（3）估计流行强度：从上述确定的5个流行季的流行期中，共选取30个最大监测指标值，每个流行季选取n个最大监测指标值，n＝30/N。该30个值几何均数的单侧40%CI、90%CI和97.5%CI上限分别为中位阈值（medium threshold）、高强度阈值（high threshold）和超高强度阈值（very high threshold）。依据估计的流行阈值和强度阈值可将流行强度划分为5个水平：①基线水平：周监测指标值≤流行阈值；②低流行水平：流行起始阈值＜周监测指标≤中位阈值；③中等流行水平：中位阈值＜周监测指标≤高强度阈值；④高流行水平：高强度阈值＜周监测指标≤超高强度阈值；⑤超高流行水平：周监测指标＞超高强度阈值。

Vega等^[7]认为纳入模型的流感流行季数量应在5~10之间。估计流行阈值和强度阈值需要至少近期连续5年的历史数据，才能对下一流行季进行预警。用第1流行季到第5流行季的数据，可预测第6流行季的预警阈值；而估计第7流行季的预警阈值时，需将第6流行季的监测数据纳入。但纳入模型的流行季数≤10个。

（4）交叉验证：应用交叉验证方法可评价MEM的预警效果。对纳入模型的流行季，每一单个流行季都被抽取出来作为目标流行季，除目标流行季的其他流行季用于估计流行阈值。例如将2015－2016年流行季作为目标流行季，用MEM第1步估计该流行季流行开始周和终止周，将该流行季划分为流行期和非流行期；除该流行季的其他流行季（即2013－2014年、2014－2015年、2016－2017年和2017－2018年4个流行季）作为“历史”监测数据，应用MEM第1步和第2步计算预警2015－2016年流行季的流行阈值。将MEM判定的2015－2016年流行季分期（流行期和非流行期）作为“金标准”，评价预警2015－2016年的流行阈值的准确性。再将除2015－2016年流行季的其他流行季分别作为目标流行季，重复上述过程，重复的次数为纳入模型的流行季数。

将目标流行季的流行开始周和终止周，与预警流行阈值进行比较，会出现4种情形：①真阳性（true positive，TP）：流行开始周和终止周内（即流行期内）监测指标值高于流行阈值；②真阴性（true negtive，TN）：流行开始周之前与终止周之后（即非流行期内）监测指标值低于流行阈值；③假阳性（false positive，FP）：非流行期监测指标值高于流行阈值；④假阴性（false negtive，FN）：流行期监测指标值低于流行阈值。进而用马修相关系数、约登指数、灵敏度和特异度指标，评价MEM的预警效果。

（5）数据分析：基于R 3.4.2开发的包含MEM 2.15程序包的“MEM dashboard”实现^[13]。

结果

1. 2018－2019年流行季分级预警的流行阈值及强度阈值估计：

（1）流感样病例数监测资料：模型包含2013－2014年至2017－2018年5个流行季的监测数据。应用流感样病例数监测资料和MEM，估计用于预警2018－ 2019年流行季流行的阈值为12 984例。当周报告流感样病例数＜12 984例时，流感流行处于基线水平；当周报告流感样病例数＞12 984例时，则发出流行预警，此时流感处于低流行水平。估计的中位阈值、高强度阈值和超高强度阈值分别为22 503、37 589和47 157例，根据该流行强度划分标准进行判断，当周报告流感样病例数超过某一强度阈值时，则发出相应预警信号。MEM估计的每个流行季流行前期、流行期、流行后期以及用于预警2018－2019年流行季的流行阈值、强度阈值见图 1。

（2）ILI%监测资料：

应用近5个流行季的ILI%监测资料和MEM，估计用于预警2018－2019年流行季流行的阈值为1.66%。当周报告ILI%＜1.66%时，流感流行处于基线水平；当＞1.66%时，则发出流行预警，此时流感处于低流行水平。估计的中位阈值、高强度阈值和超高强度阈值分别为2.46%、3.84%和4.66%，根据该流行强度划分标准进行流感流行水平的判断，发出相应预警信号。MEM估计的每个流行季流行前期、流行期、流行后期以及用于预警2018－2019年流行季的流行阈值、强度阈值见图 2。

2.预警效果评价：

（1）流感样病例数监测资料：把每个流行季抽取出来作为目标流行季，应用其他4个流行季的流感样病例数据作为“历史监测数据”模拟估计预警目标流行季的流行阈值。以MEM方法第1步确定的每个流行季的流行期和非流行期作为“金标准”，利用交叉验证方法评价流行阈值的预警效果，评价指标为马修相关系数、约登指数、灵敏度、特异度。马修相关系数为62%、约登指数为60%、灵敏度为69%、特异度为91%。

（2）ILI%监测资料：与应用流感样病例数同样的方法，利用交叉验证方法评价ILI%流行阈值的预警效果，评价指标为马修相关系数、约登指数、灵敏度、特异度。马修相关系数为59%、约登指数为54%、灵敏度为60%、特异度为94%。

讨论

本研究运用MEM对北京市近5个流行季流感样病例监测数据进行分析，估计预警2018－2019年流感流行季的流行阈值及强度阈值。纳入分析的数据为北京市二级及以上医疗机构上报的2013－2014年至2017－2018年流行季的流感样病例数及ILI%周监测数据，北京市自2007年建立流感监测预警体系以来，经过10多年的建设和完善，该体系已覆盖全市范围且稳定可靠^[14]，数据质量较高。本研究估计的预警2018－2019年流行季流行的流感样病例阈值为12 984例，该结果与目前北京市应用的流感预警基线12 000例相近^[5]，略高于预警基线值，其原因可能为纳入了2017－2018年流行季监测数据，而该流行季流感流行强度较高。若仅将2013－2014年至2016－2017年流行季监测数据纳入模型，估计的流行阈值为11 562例（未展示数据），略低于预警基线。MEM估计的预警2018－2019年流行季流行的ILI%阈值为1.66%。

利用交叉验证方法评价MEM估计的流行阈值预警效果，总体来看流行阈值的预警总体特异度较高，灵敏度稍低，但处于可接受范围^[15]。应用周流感样病例数监测资料，评价指标马修相关系数、约登指数及灵敏度均高于应用ILI%监测资料，特异度略低于应用ILI%监测资料。对于流感流行预警来说，能够及早识别流行进而采取相应防控措施控制流行规模，比准确识别流行但增加延迟报告预警的风险更具有公共卫生学意义，对流感早期预警而言灵敏度是比特异度更为重要的指标。因此，应用流感样病例数预警流感流行的效果优于ILI%监测数据。图 1，2显示，ILI%周监测值会出现波动较大的异常值，如2015年第7周和2017年第40周。出现异常值的原因可能为医疗机构就诊人数受节假日或医疗机构设施改造的影响，导致ILI%忽然增高，从而可能影响ILI%预警流感流行的效果。而流感样病例数收集自北京市所有二级及以上医疗机构，且受节假日或设施改造（发热门诊不受影响）的影响较小，数据较稳定。此前有研究已说明北京市流感样病例数监测资料在早期预警方面比ILI%效果好，与本次研究的结果一致^[14]。在利用监测数据分析结果做出公共卫生决策之前，应同时考虑流感样病例数和ILI%的分析结果，并结合实际防控工作经验进行判断。

本研究存在不足。在数据纳入阶段只选取每一流行季第40至次年第20周的监测数据，而把27~39周和次年21~26周的数据直接剔除。剔除这部分数据是为了控制流感夏季小高峰对流行阈值估计的影响，若将夏季小高峰纳入模型，会导致流行阈值的抬高。尝试应用整个流行季（27周至次年26周）的流感样病例数监测数据，估计的流行阈值为16 466例（未展示数据），高于12 984例。本研究主要目的是对流感冬春季流行高峰进行预警，因此要在模型中控制夏季小高峰的影响。将流行季的27~39周和次年21~26周监测数据直接剔除是本研究的一个不足，目前尚未找到更合适的方法控制夏季小高峰影响。综合利用反映流感流行的多方面监测资料作为原始数据进行分析，可能在一定程度缓冲夏季波动的影响，从而提高预警效果。此外，交叉验证方法也存在不足，评价MEM预警效果的参照标准不是独立于MEM之外的“金标准”，一定程度上也会影响评价指标。

综上所述，MEM对预警流感流行有较好特异性，准确性在可接受范围内，该方法可在北京市流感分级预警中进行实际应用。应用流感样病例数监测资料预警效果略优于ILI%。这是北京市流感监测历史数据实际应用的新尝试，提高了监测数据的利用程度，为流感预警及防治措施的落实提供参考依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突