4例接受抗病毒治疗的艾滋病患者HIV一1核苷类反转录酶抑制剂类耐药基因突变的选择动力学研究

李珏; 焦丽燕; 李韩平; 李林; 刘永健; 庄道民; 刘思扬; 鲍作义; 李宏; 王哲; 李敬云

Abstract

李珏,焦丽燕,李韩平,李林,刘永健,庄道民,刘思扬,鲍作义,李宏,王哲,李敬云.4例接受抗病毒治疗的艾滋病患者HIV一1核苷类反转录酶抑制剂类耐药基因突变的选择动力学研究[J].Chinese journal of Epidemiology,2008,29(8):794-800

4例接受抗病毒治疗的艾滋病患者HIV一1核苷类反转录酶抑制剂类耐药基因突变的选择动力学研究

Research on the selective kinetics of HIV-l nueleoside reverse transcriptase inhibitor drug resistanceassociated mutations among4 AIDS patients receiving highly active antiretrovirai therapy

Received:February 01, 2008 Revised:August 06, 2012

DOI：

KeyWord: 核苷类反转录酶抑制剂耐药基因突变分子进化规律

English Key Word: Nueleoside reverse transcriptase inhibitor Drug rcsistance-associated mutations Molecular evolutional characteristics

FundProject:国家“973”课题资助项目(2006CB504206)

Author Name	Affiliation	E-mail
li yu	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071	lijy@nic.bmi.ac.cn
jiao li-yan	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
li han ping	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
li lin	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
liu yongjian	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
zhuang dao-ming	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
liu si-yang	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
bao zuo yi	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071
li hong	河南省疾病预防控制中心,北京100071
wang zhe	河南省疾病预防控制中心,北京100071
li jin-yun	军事医学科学院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室,北京100071

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Abstract:

目的<\b> 阐明接受抗病毒治疗的艾滋病患者核苷类反转录酶抑制剂(nueleoside reversetranscriptase inhibitor，NRTI)类耐药基因突变分子进化特征。方法<\b>从中国中部农村某抗病毒治疗艾滋病病例研究队列中选择4例服药依从性较好，治疗初期为野生型毒株，在治疗过程中逐渐产生NRTI类耐药基因突变的患者为研究对象，对每位患者的4～5次随访血浆样本的反转录酶(RT)基因进行克隆测序分析，观察每个克隆的基因型耐药性特征。结果<\b> 共检测855个克隆，平均每份血液样本47．5d"±22．8个克隆，得到4例患者历次克隆序列中带各种NRTI类耐药基因突变的构成图谱：某些患者随治疗时间延长逐渐表现为典型的TAMs_1型突变模式，如L210W、T215Y、M41L突变，并且随治疗时间延长，优势种所携带的突变数目有累加趋势；某峰患者表现为较明显的TAMs-2型突变，如K70R、D67N、K219Q等突变；其中，某些患者的克隆同时含有T215Y(TAMs．1型)和K70R、D67N(TAMs一2型)突变。结论<\b> 总结出4例患者HIV一1 NRTI类耐药基因突变的选择动力学特征。4例患者表现出不同的NRTI类耐药基因突变演变途径：TAMs．1型、TAMs-2型以及TAMs一1/TAMs一2融合型，该类突变表现出逐级累加的趋势，最先筛选出来的耐药突变往往能够成为最后的优势种。

English Abstract:

Objective To elucidate the molecular evolutional characteristics of HIv-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitor(NRTI)drug resistance—associated mutations in patients with AIDS receiving highly active antiretroviral therapy．Methods We selected 4 AIDs patients receiving highly active antiretroviraI therapy(HAART)with good adherence under a HIV一1 drug resistance cohort from a rural region in central China．Those peoplecarried susceptible virus at the beginning of treatment and gradually came to produce virus resistant to NRTIs during the process of antiretroviral therapy(ART)．Reverse transcriptase(RT)genes from each patient’S peripheral blood samples(from 3 tO 33 months after withdrawal were doned and sequenced in succession．Results We sequenced atotsl number of 855 clones and obtained the HIV-1 NRTI drug resistance—associated mutations patterns of the 4 patients．Typieal resistance mutations of thymidine analogue mutations(TAMs)pattern 1。such as L210W，T215Y andM4lL，were generated in patient‘A’．TAMs pattern 2，including D67N，K70R and K219Q mutations，was discovered in patient‘B’．Interestingly，in patient‘C’，SOme clones comprising not only TAMs pattern mutations(T215Y)but also TAMs pattern 2 mutations(K70R、1367N)．Conclusion The four patients show different pathways on HIV一1 NRTI drug resistance．associated mutations，including TAMS pattern l，TAMs pattern 2 and the fusion pattern of TAMs一1&TAMs-2．We also noticed that the tendency of gradual accumulation WaS obvious and those mutations detected earlier tended tO be the predominant strains．

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