HBV持续感染所引起的肝脏慢性炎症性疾病易进展为肝硬化和肝癌^[1]。WHO数据显示，截至2015年，全球约有2.57亿人感染HBV^[2]，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约8 600万例^[3]，其中慢性乙型肝炎（乙肝）患者约2 000万~3 000万例^[4]，100万例为乙肝肝硬化，30万例为肝细胞癌^[5]，我国属于乙肝中度流行区^[6]。既往慢性HBV携带者人群规模较大而医疗资源有限，给我国卫生系统带来了沉重的疾病负担。国内已有开展乙肝疾病负担和流行病学的相关研究^[7-8]，但其研究资料多局限于市（地区）级。本研究分析1990-2017年全国各省份、各年龄组乙肝发病和死亡的变化情况，为我国乙肝防治工作提供参考依据。

资料与方法

1. 资料来源：1990-2017年全国与省级各年龄组乙肝发病和死亡数据，均来自中国公共卫生科学数据中心（www.phsciencedata.cn/Share/en/index.jsp），尚无法获取1990-2003年各年龄组报告数据。人口学资料来自国家统计局的中国统计年鉴（http://www.stats.gov.cn/tjsj/ndsj/）。

2. 研究方法：

（1）建立数据库：采用Excel 2016软件分别建立乙肝报告发病和死亡的数据库。

（2）Joinpoint回归分析：采用Joinpoint 4.8.0.1软件完成。Joinpoint模型基于网格搜索法（grid search method，GSM）对不同时间区间的报告发病率（或报告死亡率）进行回归分析，探索区间分段函数所有可能存在的连接点，而均方差（mean squared errors，MSE）最小的网格点则确定为该区间分段函数的连接点，并利用贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）筛选最优Joinpoint模型。本研究利用1990-2017年的报告发病率和报告死亡率数据，x表示发病年份，y表示对应年份的报告发病率或报告死亡率，（x₁，y₁），…（x_n，y_n）则表示每组观测数据，由上述方法建立相应的对数线性模型。该Joinpoint模型的回归方程式^[9]：

式中：k表示转折点的个数，τ_k表示未知的连接点，β₀表示固定参数，β₁表示回归系数，δ_k表示第k段分段函数的回归系数。当（x - τ_k）> 0时，（x - τ_k）+ =x - τ_k，否则x - τ_k = 0。

描述乙肝报告发病率及报告死亡率的变化趋势，采用基于最优Joinpoint模型估计每个率的1990-2017年不同分段区间内的年度变化百分比（annual percent of changes，APC）和完整时间区间内平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC），统计学检验方法采用Z检验（P < 0.05表示该率的增加或减少趋势有统计学意义；P≥0.05表示该率的变化趋势无统计学意义，保持在稳定水平）。

（3）统计学分析和数据的可视化：采用R 3.6.2软件。以相关率做因变量，年龄组做自变量构建线性回归模型，对回归系数进行t检验，双侧检验以P < 0.05为差异有统计学意义，检验水准α=0.05。采用“ggplot2”“RColorBrewer”“patchwork”等R程序包完成结果数据的可视化。见图 1，2。图 3由Excel 2016软件完成。

结果

1. 1990-2017年乙肝发病和死亡情况：共报告20 793 233例乙肝病例，年平均报告发病率为58.19/10万。死亡病例18 104例，年平均报告死亡率为0.05/10万，报告病死率为0.87/1 000。见表 1。1990-2017年报告发病率AAPC为4.21%（95%CI：2.63%~5.81%，P < 0.05）。1990-2003年报告发病率的APC为7.21%（95%CI：6.43%~7.99%，P < 0.05），2003-2006年报告发病率的APC为18.17%（95%CI：2.86%~35.75%，P < 0.05），第三阶段（2006-2017年），报告发病率的APC为-2.63%（95%CI：-3.53%~-1.71%，P < 0.05）。见图 1。

2. 2004-2017年各年龄组乙肝发病和死亡情况：

（1）发病水平的变化：不同年龄组的报告发病率呈不同程度的变化趋势。0~、5~、10~、15~和20~24岁年龄组的年报告发病率均呈下降趋势，其中下降趋势最明显的是0~、5~和10~14岁年龄组，其AAPC分别为-9.30%（95%CI：-11.27%~-7.28%，P < 0.05）、-13.94%（95%CI：-17.52%~-10.21%，P < 0.05）和-15.52%（95%CI：-18.71%~-12.21%，P < 0.05）；另外≥ 45岁年龄组的年报告发病率均呈上升趋势，其中≥ 85岁年龄组的年报告发病率增长最快，AAPC达到7.53%（95%CI：5.49%~9.62%，P < 0.05）；25~、30~、35~和40~岁年龄组的乙肝报告发病率呈稳定趋势（P > 0.05）。见图 2。乙肝年平均报告发病率位居前3位的分别是25~岁（119.67/10万）、20~岁（118.26/10万）和30~岁（109.94/10万）年龄组。婴幼儿年龄组（0~岁、5~岁）的年平均报告发病率达最低值，分别为7.16/10万、9.25/10万。≤ 25岁的人群中，乙肝的年平均报告发病率随年龄的增长而增加（t=5.80，P < 0.05），但在≥ 25岁的人群中，年平均报告发病率随年龄的增长呈下降趋势（t=-10.70，P < 0.05）。见图 3。

（2）乙肝死亡水平的变化：≤ 15岁人群的乙肝报告死亡率均大幅下降，0~岁年龄组报告死亡率的下降趋势最高，其AAPC为-37.79%（95%CI：-54.52%~-14.92%，P < 0.05），其次是10~岁年龄组，其AAPC为-36.20%（95%CI：-51.50%~-16.07%，P < 0.05）。与此相反，≥ 80岁年龄组的报告死亡率的变化趋势无统计学意义（P > 0.05）（图 2）。≥ 5岁人群中，乙肝的报告病死率随年龄的增长呈上升趋势（t=12.53，P < 0.001），并在≥ 85岁人群中达最高值（2.26/1 000）（图 3）。

3. 1990-2017年不同省份乙肝发病和死亡的变化趋势：

（1）死亡率和报告病死率：各省份间差异较大，年平均报告发病率最高的省份是青海（151.45/10万），紧随其后的省份依次为甘肃省（125.23/10万）、新疆维吾尔自治区（114.76/10万）；另外，北京市的报告病死率高居首位（22.74/1 000），随后依次为上海市（3.61/1 000）和天津市（1.84/1 000）。见表 1。

（2）1990-2017年各省份报告发病率的变化：有23个省份呈上升趋势，其中山西省和西藏自治区的AAPC分别为11.42%（95%CI：7.58%~15.39%，P < 0.05）和11.07%（95%CI：7.40%~14.86%，P < 0.05）。报告发病率呈稳定趋势（P > 0.05）的7个省（市）分别为天津、辽宁、黑龙江、江苏、浙江、陕西、甘肃。另外，北京市和吉林省均呈下降趋势，AAPC分别为-3.66%（95%CI：-6.72%~-0.50%，P < 0.05）、-2.41%（95%CI：-4.13%~-0.65%，P < 0.05）（表 2）。

（3）1990-2017年各省份报告死亡率的变化：我国的报告死亡率呈下降趋势，即AAPC值为-3.10%（95%CI：-5.07%~-1.09%，P < 0.05）。其中21个省份的报告死亡率维持稳定趋势，无明显变化（P > 0.05），8个省份的报告死亡率呈下降趋势，天津市下降幅度最大，即AAPC值为-18.36%（95%CI：-27.29%~-8.33%，P < 0.05），仅有山西省和新疆维吾尔自治区的报告死亡率呈上升趋势。见表 2。

讨论

本研究利用1990-2017年乙肝的疫情监测报告数据对不同省份、年龄组的发病和死亡情况进行分析，报告了1990-2017年各个省份、年龄组的乙肝年平均报告发病率、年平均报告死亡率和报告病死率的情况，并估计了不同年龄组、省份报告发病率和报告死亡率的变化趋势，为我国下一步的乙肝防控重点、拟加强或制定新的乙肝疫情干预措施提供科学证据。

1990-2003年和2003-2006年我国乙肝报告发病率分别以每年7.2%和18.2%的幅度增加，前一阶段的上升可能与人口增长和人均期望寿命延长有关；而后一阶段较前阶段更大增幅可能与2004年我国传染病监测报告系统采用网络直报后，漏报减少有关。1990-2017年AAPC为4.21%，这可能与我国乙肝监测报告质量有关，继实施网络直报、设立200个监测点等措施后，报告质量虽大幅提高^[10]，但仍存在急性乙肝重复报告情况^[11]，提示应进一步加强不同临床科室对急性乙肝的诊断准确性，真实反映乙肝发病特征。≤ 25岁年龄组报告发病率均呈下降趋势，其中≤ 15岁年龄组变化幅度最大，表明我国乙肝疫苗免疫策略（新生儿乙肝疫苗普种^[12]、母婴阻断的联合免疫策略^[13]和 < 15岁儿童“查漏补种”政策^[14]）已取得显著防控效果，这与以往研究结果一致^[15-16]。本研究发现，25~64岁年龄组的年平均报告发病率均高于80.00/10万，提示育龄人群仍存在较高垂直传播风险，在实施母婴阻断基础上，应加强相关医疗机构对乙肝防控的知识教育^[17]，从而正确引导感染乙肝的妊娠妇女及时得到治疗，减少对母婴的不良影响和传播风险^[18]，≥ 45岁年龄组报告发病率呈上升趋势且增幅随着年龄增长而增大，表明中老年群体是我国目前主要的发病人群，且该人群的感染风险呈上升趋势，提示可能忽视中老年人群在水平传播中的潜在风险^{[5, 19]}。另外，1990-2017年全国报告死亡率呈下降趋势，可能与抗病毒治疗水平提高后，慢性肝病疾病负担减少有关。

各省份疫情变化趋势的结果显示，有23个省份报告发病率呈增长趋势，其中16个省份报告死亡率无显著变化，主要包括青海、宁夏、新疆、西藏和广西等西部省份，基于该区域育龄女性HBsAg高阳性率的特点^[20]，提示在该区域应进一步加强母婴阻断。有9个省份报告发病率呈稳定趋势，位于东部地区的江苏^[21]、浙江^[22]等省份的报告发病率均稳定于较低水平，且报告死亡率呈下降趋势，这可能得益于2009年起开展的一系列以降低乙肝发病率为目标的综合防控措施，如对全省境内≤ 15岁儿童、重点人群开展免费补种乙肝疫苗工作；而北京市的报告发病率呈最大幅度下降的原因，除了加强上述的免疫干预措施外，进一步优化乙肝的抗病毒治疗方案，并将抗病毒治疗药物纳入医保进一步提高治愈率有关^[23]。其他省份应借鉴以上防治效果显著的省份的防控措施，结合各省份乙肝疫情特点，优化乙肝防控-筛查-诊疗体系，通过医保或医疗救助体系等渠道进一步减轻乙肝的医疗经济负担^[24]，从而制定出合理有效的防控策略。

本研究存在局限性。虽然我国乙肝报告发病数据已通过多种措施提高报告质量，但仍存在急慢性乙肝患者重复报告或漏报等情况，导致未能完全反映真实发病水平，需加强医疗机构的诊断准确和规范性，统一不同科室的诊断标准，提高乙肝报告发病数据质量。

综上所述，1990-2017年我国0~25岁年龄组的乙肝报告发病率和死亡率均呈下降趋势，其中 < 15岁人群最明显，提示新生儿乙肝疫苗策略已取得显著成效，与1990年比较，成年人群已成为我国乙肝发病的重点人群；各省份发病和死亡的变化趋势存在差异性，东部地区防控效果优于西部地区，西部地区多个省份处于上升趋势。因此，针对乙肝疫情呈上升趋势的省份，应进一步落实新生儿乙肝疫苗和母婴阻断策略，而疫情已趋于稳定或下降趋势的地区在保持乙肝疫苗高接种率基础上，应加强重点人群的筛查和管理力度。后续研究可采用更小的数据尺度，更好地为不同省份制定合适的防控策略提供更全面和合理的科学证据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突